Assemblages supramoléculaires hiérarchiques de cyclodextrines fonctionnalisées et de siRNA, application à la thérapie antisens

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Abstract
L’utilisation de siRNA est une nouvelle approche thérapeutique très prometteuse. Néanmoins leur transfection à visée thérapeutique est un réel défi. Les obstacles à franchir pour élaborer des agents de transfection sûrs et fiables sont nombreux. Afin de les contourner nous nous sommes attachés à la construction d’un système dynamique qui, à l’image des virus, est constitué de briques moléculaires, s’emboitant et interagissant avec des acides nucléiques selon des interactions supramoléculaires. Ainsi, nous avons élaboré des polymères supramoléculaires polycationiques à base de monomères de cyclodextrines pontées, fonctionnalisées par un groupement adamantyle. Ce type de conjugué pallie un problème manifeste dans la littérature concernant les assemblages de β-CD souvent insolubles ou bien auto-inclus. L’ajout éventuel d’une autre fonction cationique pour améliorer l’interaction avec les siRNA a aussi été réalisé. Ainsi, la capacité à s’auto-assembler de quatre composés a été étudiée par RMN-1H, RMN-ROESY, ITC, RMN-DOSY, et SANS. Par ailleurs, ces composés ont montré une certaine capacité à complexer et à protéger les siRNA. L’un de ces composés a de plus montré une bonne aptitude à transfecter des siRNA in vitro, sans induire de toxicité. Les assemblages CD-siRNA ont finalement été observés par cryo-TEM et ont montré la formation de fibres, organisées de manière hiérarchique et hautement coopérative. Nous avons ainsi créé des assemblages supramoléculaires uniques à base d’acides nucléiques, rappelant la structure, la taille et la fonction d’un virus.

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