Alprazolam for depression

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Abstract
The 'off-label' effect of alprazolam on depression has not been systematically evaluated. To determine the antidepressant effect, including tolerability and acceptability, of alprazolam as monotherapy for major depression, when compared to placebo and conventional antidepressants in outpatients and patients in primary care. We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials and the Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group Register, which includes relevant randomised controlled trials from the following bibliographic databases: The Cochrane Library (all years to February 2012); EMBASE (1970 to February 2012); MEDLINE (1950 to February 2012) and PsycINFO (1960 to February 2012). Two review authors identified relevant trials by assessing the abstracts of all possible studies. We applied no language restrictions. We selected randomised controlled trials (RCTs) of alprazolam versus placebo or conventional antidepressants for depression in adults, excluding studies with inpatients only. Two review authors performed the data extraction and 'Risk of bias' assessment independently with disagreements resolved through discussion with a third review author. Primary outcomes included the mean difference (MD) in reduction of depression on a continuous measure of depression symptoms, and the risk ratio (RR) of the clinical response based on a dichotomous measure, with 95% confidence intervals (CI). We identified 21 alprazolam studies (22 reports) with a total of 2693 participants. Seven studies used a placebo (n = 771) and 20 used cyclic antidepressants (n = 1765). The typical duration of the studies was four to six weeks. We considered six studies to have a high risk of bias. When alprazolam was compared with placebo for reduction in symptoms all estimates indicated a positive effect for alprazolam. Pooled estimates of efficacy data showed a moderately large continuous mean difference (MD) at the end of trial (-5.34, 95% CI -7.48 to -3.20; I2 = 68%). The risk difference (RD) for the dichotomous measure of clinical response (50% improvement) was 0.32 in favour of alprazolam (95% CI 0.22 to 0.42; I2 = 0%), with a number needed to treat to benefit (NNTB) of 3 (95% CI 2 to 5). The RD of all-cause withdrawals did not differ between alprazolam and placebo. When depression severity was measured as a continuum the effect of alprazolam did not differ statistically or clinically from the effects of any of the conventional antidepressants combined (MD 0.25, 95% CI -0.93 to 1.43; I2 = 55%). However, for dichotomised depression severity, alprazolam had less effect than antidepressants (RR 0.86, 95% CI 0.75 to 0.99; I2 = 37%; RD -0.11, 95% CI -0.24 to 0.01; I2 = 58%; NNTB 9, 95% CI 4 to 100). The RD of all-cause withdrawals was -0.04 (95% CI -0.07 to 0.00; I2 = 35%), in favour of alprazolam. Alprazolam appears to reduce depressive symptoms more effectively than placebo and as effectively as tricyclic antidepressants. However, the studies included in the review were heterogeneous, of poor quality and only addressed short-term effects, thus limiting our confidence in the findings. Whilst the rate of all-cause withdrawals did not appear to differ between alprazolam and placebo, and withdrawals were less frequent in the alprazolam group than in any of the conventional antidepressants combined group, these findings should be interpreted with caution, given the dependency properties of benzodiazepines. うつ病に対するアルプラゾラム うつ病に対するアルプラゾラムの「適応外」の効果について、システマティックな評価は行われていない。 外来およびプライマリ・ケア患者を対象に、プラセボおよび既存の抗うつ薬と比較した場合の大うつ病に対するアルプラゾラム単剤療法の忍容性と許容性を含む抗うつ効果を検討すること。 Cochrane Central Register of Controlled Trials、およびコクラン・ライブラリ（全年～2012年2月）、EMBASE（1970～2012年2月）、MEDLINE（1950～2012年2月）、PsycINFO（1960～2012年2月）の各文献データベースに登録された関連性のあるランダム化比較試験（RCT）を含むCochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group Registerを検索した。 2名のレビューアが可能性のあるすべての研究の抄録を評価して、関連性のある試験を同定した。言語の制限は設けなかった。 入院患者のみの研究を除外し、成人のうつ病を対象にアルプラゾラムとプラセボまたは既存の抗うつ薬とを比較したRCTを選択した。 2名のレビューアが別々にデータを抽出し「バイアスリスク」を評価し、不一致は第三のレビューアと討議して解決した。主要アウトカムは、抑うつ症状を連続指標でみた際の、抑うつ症状の低下の平均差（MD）、及び二値指標に基づいた臨床反応のリスク比（RR）とそれぞれの95%信頼区間（CI）とした。 参加者総数2,693名の21件のアルプラゾラム研究（報告22件）を同定した。7件の研究はプラセボを用い（771名）、20件は環系抗うつ薬を用いていた（1,765名）。研究期間は典型的には、4～6週であった。6件の研究で、バイアスは高リスクと評価された。 症状の改善についてアルプラゾラムをプラセボと比べた場合、すべての推定値はアルプラゾラムの有効性を示した。有効性データの統合推定値は、試験終了時で中等度の平均差（MD）が認められた（-5.34、95%CI -7.48～-3.20；I2 = 68%）。 臨床反応（50%の改善）についての二値指標のリスク差（RD）は0.32で、アルプラゾラムが好ましく（95%CI 0.22～0.42；I2 = 0%）、治療必要数（NNTB）は3（95%CI 2～5）であった。 すべての理由による投与中止についてのRDはアルプラゾラムとプラセボで差を認めなかった。 うつ病重症度を連続的指標で測定した場合、アルプラゾラムの効果はあらゆる既存の抗うつ薬をあわせた効果と、統計学的かつ臨床的に変わらなかった（MD 0.25、95% CI -0.93～1.43；I2 = 55%）。 しかし、うつ病重症度を二値指標でみた場合には、抗うつ薬に比べてアルプラゾラムの方が効果が少なかった（RR 0.86、95%CI 0.75～0.99；I2 = 37%；RD -0.11、95%CI -0.24～0.01；I2 = 58%；治療必要数 9、95% CI 4～100）。 すべての理由による投与中止についてのRDは-0.04（95% CI -0.07～0.00；I2 = 35%）でアルプラゾラムが好ましい結果であった。 アルプラゾラムは、プラセボに比べて有効にうつ病症状を低減させ、三環系抗うつ薬と同程度の有効性と考えられた。しかし本レビューに選択した研究には、異質性が存在し、研究の質も低く、短期的効果のみを対象としていたため、本所見の信頼性は限定的である。すべての理由による投与中止率がアルプラゾラムとプラセボとでは変わらないようであった一方、既存のあらゆる抗うつ薬をあわせた群に比べてアルプラゾラム群での中止頻度が低かったことから、ベンゾジアゼピン系薬剤の依存性を考えると、これらの所見の解釈には注意を要する。 L'alprazolam pour la dépression L'effet de « l'emploi non conforme » de l'alprazolam sur la dépression n'a pas été évalué de manière systématique. Déterminer l'effet antidépresseur, y compris la tolérance et l'acceptabilité, de l'alprazolam en monothérapie pour la dépression majeure, comparé à un placebo et aux antidépresseurs classiques chez des patients non hospitalisés et des patients en médecine générale. Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) et le registre du groupe Cochrane sur la dépression, l’anxiété et la névrose, qui comprend des essais contrôlés randomisés pertinents issus des bases de données bibliographiques suivantes : The Cochrane Library (toutes les années jusqu'à février 2012) ; EMBASE (de 1970 à février 2012) ; MEDLINE (de 1950 à février 2012) et PsycINFO (de 1960 à février 2012). Deux auteurs de la revue ont identifié les essais pertinents en évaluant les résumés de toutes les études possibles. Aucune restriction de langue n'a été appliquée. Nous avons sélectionné les essais contrôlés randomisés (ECR) de l'alprazolam comparé à un placebo ou aux antidépresseurs classiques pour la dépression chez l'adulte, à l'exclusion des études avec uniquement des patients hospitalisés. Deux auteurs de la revue ont extrait les données et évalué le « risque de biais » de manière indépendante ; les désaccords ont résolus par le biais d'une discussion avec un troisième auteur de la revue. Les principaux critères de jugement incluaient la différence moyenne (DM) dans la réduction de la dépression sur une mesure continue des symptômes de la dépression, et le risque relatif (RR) de la réponse clinique d'après une mesure dichotomique, avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nous avons identifié 21 études sur l'alprazolam (22 rapports) totalisant 2 693 participants. Sept études ont utilisé un placebo (n = 771) et 20 ont utilisé des antidépresseurs cycliques (n = 1 765). La durée typique des études était de quatre à six semaines. Nous avons considéré que six études présentaient un risque élevé de biais. Lorsque l'alprazolam a été comparé à un placebo pour la réduction des symptômes, toutes les estimations indiquaient un effet positif pour l'alprazolam. Les estimations regroupées des données sur l'efficacité ont montré une différence moyenne (DM) continue modérément grande à la fin de l'essai (-5,34, IC à 95 % -7,48 à -3,20 ; I2 = 68 %). La différence de risque (DR) pour la mesure dichotomique de la réponse clinique (50 % d'amélioration)était de 0,32 en faveur de l'alprazolam (IC à 95 % 0,22 à 0,42 ; I2 =0 %), avec un nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice (NSTb) de 3 (IC à 95 % 2 à 5). La DR des arrêts prématurés toutes causes confondues ne différait pas entre l'alprazolam et le placebo. Lorsque la gravité de la dépression a été mesurée comme un continuum, l'effet de l'alprazolam ne différait pas statistiquement ou cliniquement des effets de l'un quelconque des antidépresseurs classiques combinés (DM 0,25, IC à 95 % -0,93 à 1,43 ; I2 = 55 %). Toutefois, pour la gravité de la dépression dichotomisée, l'alprazolam avait moins d'effet que les antidépresseurs (RR 0,86, IC à 95 % 0,75 à 0,99 ; I2 =37 % ; DR -0,11, IC à 95 % -0,24 à 0,01 ; I2 = 58 % ; NSTb 9, IC à 95 % 4 à 100). La DR des arrêts prématurés toutes causes confondues était de -0,04 (IC à 95 % -0,07 à 0,00 ; I2 = 35 %), en faveur de l'alprazolam. L'alprazolam semble réduire les symptômes dépressifs plus efficacement que le placebo et aussi efficacement que les antidépresseurs tricycliques. Cependant, les études incluses dans la revue étaient hétérogènes, d'une mauvaise qualité méthodologique et ne traitaient que des effets à court terme, limitant ainsi notre confiance dans les résultats. Alors que le taux des arrêts prématurés toutes causes confondues ne semblait pas différer entre l'alprazolam et le placebo, et que les arrêts prématurés étaient moins fréquents dans le groupe sous alprazolam que dans n'importe quel groupe de combinaison d'antidépresseurs classiques, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, étant donné les propriétés de dépendance des benzodiazépines. Alprazolam para la depresión El efecto "no reconocido" del alprazolam en la depresión no se ha evaluado de forma sistemática. Determinar el efecto antidepresivo, además de la tolerabilidad y la aceptabilidad, del alprazolam como monoterapia para la depresión mayor comparado con placebo y antidepresivos convencionales en pacientes ambulatorios y en pacientes de la atención primaria. Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) y el Registro del Grupo Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group), que incluyen ensayos controlados aleatorios relevantes obtenidos a partir de las siguientes bases de datos bibliográficas: The Cochrane Library (todos los años hasta febrero de 2012); EMBASE (1970 hasta febrero de 2012); MEDLINE (1950 hasta febrero de 2012) y PsycINFO (1960 hasta febrero de 2012). Dos revisores identificaron los ensayos relevantes mediante la evaluación de los resúmenes de todos los estudios posibles. No se aplicaron restricciones de idioma. Se seleccionaron los ensayos controlados aleatorios (ECA) de alprazolam versus placebo o antidepresivos convencionales para la depresión en adultos, con la exclusión de los estudios que solo incluyeron pacientes hospitalizados. Dos revisores realizaron la extracción de los datos y la evaluación del "riesgo de sesgo" de forma independiente y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer revisor. Los resultados primarios incluyeron la diferencia de medias (DM) en la reducción de la depresión en una medida continua de síntomas de depresión y el cociente de riesgos (CR) de la respuesta clínica según una medida dicotómica, con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se identificaron 21 estudios de alprazolam (22 informes) con 2693 participantes. Siete estudios utilizaron placebo (n = 771) y 20 utilizaron antidepresivos cíclicos (n = 1765). La duración característica de los estudios fue de cuatro a seis semanas. Se consideró que seis estudios tenían un riesgo de sesgo alto. Cuando se comparó alprazolam con placebo para la reducción de los síntomas, todos los cálculos indicaron un efecto positivo del alprazolam. Los cálculos agrupados de los datos de eficacia mostraron una diferencia de medias (DM) continua moderadamente grande al final del ensayo (-5,34; IC del 95%: -7,48 a -3,20; I2 = 68%). La diferencia de riesgos (DR) para la medida dicotómica de respuesta clínica (mejoría del 50%) fue 0,32 a favor del alprazolam (IC del 95%: 0,22 a 0,42; I2 = 0%), con un número necesario a tratar para beneficiar (NNTB) de 3 (IC del 95%: 2 a 5). La DR de los retiros por todas las causas no difirió entre alprazolam y placebo. Cuando la gravedad de la depresión se midió como un proceso continuo, el efecto del alprazolam no difirió estadística ni clínicamente de los efectos de cualquiera de los antidepresivos convencionales combinados (DM 0,25; IC del 95%: -0,93 a 1,43; I2 = 55%). Sin embargo, para la gravedad de la depresión dicotomizada el alprazolam tuvo menos efecto que los antidepresivos (CR 0,86; IC del 95%: 0,75 a 0,99; I2 = 37%; DR -0,11; IC del 95%: -0,24 a -0,01; I2 = 58%; NNTB 9; IC del 95%: 4 a 100). La DR de los retiros por todas las causas fue -0,04 (IC del 95%: -0,07 a 0,00; I2 = 35%) a favor del alprazolam. El alprazolam parece reducir los síntomas depresivos con mayor eficacia que el placebo y tan eficazmente como los antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, los estudios incluidos en la revisión fueron heterogéneos, de calidad deficiente y solo abordaron los efectos a corto plazo, por lo que la confianza en los resultados es limitada. Aunque la tasa de retiros por todas las causas no pareció diferir entre alprazolam y placebo y los retiros fueron menos frecuentes en el grupo de alprazolam que en cualquiera de los grupos de antidepresivos convencionales combinados, estos resultados se deben interpretar con cuidado debido a las propiedades de dependencia de las benzodiazepinas.

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