Caractérisation du profil d’expression des rétrovirus endogènes dans les cancers colorectaux métastatiques

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Abstract
Le cancer métastatique demeure une maladie incurable et mortelle. La compréhension des déterminants de la propagation métastatique et de l’environnement des métastases est essentielle pour améliorer notre connaissance du cancer et ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques. La découverte de séquences intergéniques impliquées dans la régulation génétique des cancers et leur corrélation avec le système immunitaire ont ouvert de nouvelles perspectives de recherche. Ces séquences, appelées rétrovirus endogènes humains (HERV), constituent une nouvelle voie de recherche inexplorée dans les cancers métastatiques, notamment colorectaux.Nous avons exploré la génétique des cancers métastatiques, notamment des cancers colorectaux métastatiques hépatiques, à l'aide de séquençage haut débit de l'ADN, de l'ARN (RNA-seq), de l'ARN en cellule unique, et de la protéomique. La cohorte METAPRISM, comprenant 1 031 tumeurs métastatiques réfractaires, a permis d'identifier de nouveaux marqueurs de résistance et des signatures mutationnelles spécifiques. Parallèlement, l'impact des HERV sur le microenvironnement tumoral et la réponse immunitaire a été évalué à partir d'une cohorte de plus de 400 échantillons, incluant des données publiques, ainsi que d'une nouvelle cohorte de 200 échantillons de cancers colorectaux métastatiques, BIOMIROXLes analyses ont révélé des altérations récurrentes de gènes tels que PTEN et RB1, et des amplifications de MYC, qui contribuent à la résistance aux traitements. En parallèle, l'étude des HERV a montré que certains loci, particulièrement ceux de la famille HERV-H, sont exprimés de manière significative dans les tumeurs colorectales par rapport aux tissus sains, et présentent des valeurs pronostiques après la résection des métastases hépatiques. Les analyses ont mis en évidence des interactions entre les HERV et le microenvironnement immunitaire, révélant des associations avec des modifications des populations de lymphocytes T et des voies immunitaires. En outre, l'expression de CD226 sur les cellules T CD8+ infiltrant les métastases hépatiques s'est avérée être un facteur pronostique indépendant, associé à une potentielle restauration de la réponse immunitaire par des cytokines telles que l'IL-15.Ce travail démontre l'importance des analyses intégratives pour révéler des mécanismes de résistance complexes et propose des approches innovantes pour la personnalisation des traitements en oncologie de précision. Les résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies ciblées basées sur les signatures moléculaires et immunitaires spécifiques des tumeurs métastatiques.

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