Caractérisation de l'interaction fonctionnelle entre le produit du gène suppresseur de tumeurs HIC1 et les protéines de la famille Polycomb

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Abstract
HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) est un gène suppresseur de tumeursinactivé dans de nombreux cancers par hyperméthylation de son promoteur ou pardélétion chromosomique. HIC1 joue également un rôle au cours du développement.En son absence, les souris meurent autour de la naissance et présentent desdéfauts de développement observés chez l’Homme dans le Syndrôme de Miller-Dieker. La protéine HIC1 est un facteur de transcription possédant deux domainesde répression transcriptionnelle autonomes, son BTB/POZ N-terminal et sa régioncentrale, suivis de 5 doigts de zinc de type Krüppel C2H2 permettant sa fixation à uneséquence d’ADN spécifique centrée sur un motif GGCA. Au cours de ma thèse, je me suis intéréssé aux mécanismes transcriptionnels mis en place par HIC1 afin de réprimer la transcription de ses gènes cibles. Dans cecadre, nous avons étudié son interaction fonctionnelle avec les protéines de lafamille Polycomb. HIC1 interagit avec hPCL3 et PHF1, deux protéines de la famillePolycomb-like, qui favorisent alors la formation d’un complexe avec les membres duPRC2. Les Polycomb sont retrouvés sur une partie des gènes cibles cibles de HIC1et l’inhibition de HIC1 dans des fibroblastes embryonnaires entraîne la délocalisationpartielle du PRC2 sur au moins un gène cible commun ATOH1. HIC1 est donc le premier facteur de transcription chez l’Homme capable de recruter les Polycomb-like. En parallèle de ce travail, nous avons étudié les caractéristiques de l’interaction entreles deux isoformes de hPCL3 et l’histone méthyl-transférase EZH2. Dans une dernière partie, nous avons mis en évidence de nouveaux gènes cibles de HIC1 impliqués dans la migration et l’invasion des cellules mammaires, deuxmécanismes dérégulés dans les carcinomes en absence de HIC1. ADRB2 code un récepteur membranaire dont l’activation par l’adrénaline en conditions de stress est fortement impliqué dans la croissance tumorale et le processus de métastase dansles cancers du sein. En tant que gène suppresseur de tumeurs, la réexpression de HIC1 inhibe celle d’ADRB2 et impacte fortement la migration et l’invasion de cellules mammaires malignes.

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