Fixed-dose combination therapy for the prevention of cardiovascular disease

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Abstract
Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death and disability worldwide, yet CVD risk factor control and secondary prevention rates remain low. A fixed-dose combination of blood pressure and cholesterol lowering and antiplatelet treatments into a single pill, or polypill, has been proposed as one strategy to reduce the global burden of CVD by up to 80% given its potential for better adherence and lower costs. To determine the effectiveness of fixed-dose combination therapy on reducing fatal and non-fatal CVD events and on improving blood pressure and lipid CVD risk factors for both primary and secondary prevention of CVD. We also aimed to determine discontinuation rates, adverse events, health-related quality of life, and costs of fixed-dose combination therapy. We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library (2013, Issue 6), MEDLINE Ovid (1946 to week 2 July 2013), EMBASE Ovid (1980 to Week 28 2013), ISI Web of Science (1970 to 19 July 2013), and the Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database (HTA), and Health Economics Evaluations Database (HEED) (2011, Issue 4) in The Cochrane Library. We used no language restrictions. We included randomised controlled trials of a fixed-dose combination therapy including at least one blood pressure lowering and one lipid lowering component versus usual care, placebo, or a single drug active component for any treatment duration in adults ≥ 18 years old with no restrictions on presence or absence of pre-existing cardiovascular disease. Three review authors independently selected studies for inclusion and extracted the data. We evaluated risk of bias using the Cochrane risk of bias assessment tool. We sought to include outcome data on all-cause mortality, fatal and non-fatal CVD events, adverse events, changes in systolic and diastolic blood pressure, total and low density lipoprotein (LDL) cholesterol concentrations, discontinuation rates, quality of life, and costs. We calculated risk ratios (RR) for dichotomous data and weighted mean differences (MD) for continuous data with 95% confidence intervals (CI) using fixed-effect models when heterogeneity was low (I2 < 50%) and random-effects models when heterogeneity was high (I2 > 50%). We found nine randomised controlled trials with a total of 7047 participants. Seven of the nine trials evaluated the effects of fixed-dose combination therapy on primary CVD prevention, and the trial length ranged from six weeks to 15 months. We found a moderate to high risk of bias in the domains of selection, performance, detection, attrition, and other types of bias in five of the nine trials. Compared with the comparator groups, the effects of the fixed-dose combination treatment on mortality (1.2% versus 1.0%, RR 1.26, 95% CI 0.67 to 2.38, N = 3465) and cardiovascular events (4.0% versus 2.9%, RR 1.38, 95% CI 0.91 to 2.10, N = 2479) were uncertain (low quality evidence). The low event rates for these outcomes, limited availability of data as only two out of nine trials reported on these outcomes, and a high risk of bias in at least one domain suggest that these results should not be viewed with confidence. Adverse events were common in both the intervention (30%) and comparator (24%) groups, with participants randomised to fixed-dose combination therapy being 20% (95% CI 9% to 30%) more likely to report an adverse event. Notably, no serious adverse events were reported. Compared with placebo, the rate of discontinuation among participants randomised to fixed-dose combination was higher (14% versus 11%, RR 1.26 95% CI 1.02 to 1.55). The weighted mean differences in systolic and diastolic blood pressure between the intervention and control arms were -7.05 mmHg (95% CI -10.18 to -3.87) and -3.65 mmHg (95% CI -5.44 to -1.85), respectively. The weighted mean differences (95% CI) in total and LDL cholesterol between the intervention and control arms were -0.75 mmol/L (95% CI -1.05 to -0.46) and -0.81 mmol/L (95% CI -1.09 to -0.53), respectively. There was a high degree of statistical heterogeneity in comparisons of blood pressure and lipids (I2 ≥ 70% for all) that could not be explained, so these results should be viewed with caution. Fixed-dose combination therapy improved adherence to a multi-drug strategy by 33% (26% to 41%) compared with usual care, but this comparison was reported in only one study. The effects of fixed-dose combination therapy on quality of life are uncertain, though these results were reported in only one trial. No trials reported costs. Compared with placebo, single drug active component, or usual care, the effects of fixed-dose combination therapy on all-cause mortality or CVD events are uncertain; only few trials report these outcomes and the included trials were primarily designed to observe changes in CVD risk factor levels rather than clinical events. Reductions in blood pressure and lipid parameters are generally lower than those previously projected, though substantial heterogeneity of results exists. Fixed-dose combination therapy is associated with modest increases in adverse events compared with placebo, single drug active component, or usual care but may be associated with improved adherence to a multidrug regimen. Ongoing trials of fixed-dose combination therapy will likely inform key outcomes. Tratamiento combinado de dosis fijas para la prevención de las enfermedades cardiovasculares Las enfermedades cardiovasculares (EC) son la causa principal de muerte y discapacidad en todo el mundo, no obstante, el control de los factores de riesgo de EC y las tasas de prevención secundaria siguen siendo bajos. Se ha propuesto la combinación de dosis fijas de tratamientos antiplaquetarios, reductores de colesterol y antihipertensivos en un único comprimido, o en comprimidos múltiples, como una estrategia para reducir la carga global de las EC hasta un 80% debido a su potencial de mejorar el cumplimiento y reducir los costos. Determinar la efectividad del tratamiento combinado de dosis fijas para reducir los eventos de EC mortales y no mortales y para mejorar los factores de riesgo de EC relacionados con los lípidos y la presión arterial para la prevención tanto primaria como secundaria de las EC. También se procuró determinar las tasas de interrupción, los eventos adversos, la calidad de vida relacionada con la salud y los costos del tratamiento combinado de dosis fijas. Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) en The Cochrane Library (2013, número 6), MEDLINE Ovid (1946 hasta semana 2, julio 2013), EMBASE Ovid (1980 hasta semana 28, 2013), ISI Web of Science (1970 hasta 19 julio 2013), y en la Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database (HTA), y Health Economics Evaluations Database (HEED) (2011, número 4) en The Cochrane Library. No se aplicaron restricciones de idioma. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios de un tratamiento combinado de dosis fijas que incluyera al menos un componente para la disminución de la presión arterial y para la reducción de los lípidos versus atención habitual, placebo, o un componente activo de un único fármaco con cualquier duración del tratamiento en adultos ≥ 18 años de edad sin restricciones en cuanto a la presencia o la ausencia de enfermedades cardiovasculares preexistentes. Tres autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los estudios para su inclusión y extrajeron los datos. Se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane de evaluación del riesgo de sesgo. Se procuró incluir datos de resultado sobre la mortalidad por cualquier causa, los eventos de EC mortales y no mortales, los eventos adversos, los cambios en la presión arterial sistólica y diastólica, las concentraciones de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL), las tasas de interrupción, la calidad de vida y los costos. Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) para los datos dicotómicos y las diferencias de medias ponderadas (DMP) para los datos continuos con intervalos de confianza (IC) del 95% mediante el uso de modelos de efectos fijos cuando la heterogeneidad fue baja (I2 < 50%) y de modelos de efectos aleatorios cuando la heterogeneidad fue alta (I2 > 50%). Se encontraron nueve ensayos controlados aleatorios con un total de 7047 participantes. Siete de los nueve ensayos evaluaron los efectos del tratamiento combinado de dosis fijas sobre la prevención primaria de las EC, y la duración de los ensayos varió desde seis semanas a 15 meses. Se encontró un riesgo de moderado a alto de sesgo en los dominios de la selección, la realización, la detección, la deserción y otros tipos de sesgo en cinco de los nueve ensayos.En comparación con los grupos comparadores, los efectos del tratamiento combinado de dosis fijas en la mortalidad (1,2% versus 1,0%, CR 1,26; IC del 95%: 0,67 a 2,38; N = 3465) y los eventos cardiovasculares (4,0% versus 2,9%, CR 1,38; IC del 95%: 0,91 a 2,10; N = 2479) fueron inciertos (pruebas de baja calidad). Las tasas bajas de eventos para estos resultados, la disponibilidad limitada de datos (sólo dos de nueve ensayos informaron sobre estos resultados) y el riesgo alto de sesgo en al menos un dominio sugieren que estos resultados no deben considerarse fiables. Los eventos adversos fueron comunes tanto en los grupos de intervención (30%) como en los de comparación (24%), y se observó un 20% más de posibilidades de informar sobre un evento adverso en los participantes asignados al azar al tratamiento combinado de dosis fijas (IC del 95%: 9% a 30%). Cabe destacar que no se informaron eventos adversos graves. En comparación con placebo, la tasa de interrupción entre los participantes asignados al azar a la combinación de dosis fijas fue mayor (14% versus 11%, CR 1,26; IC del 95%: 1,02 a 1,55). Las diferencias de medias ponderadas en la presión arterial sistólica y diastólica entre los brazos de intervención y de control fueron de -7,05 mmHg (IC del 95%: -10,18 a -3,87) y -3,65 mmHg (IC del 95%: -5,44 a -1,85), respectivamente. Las diferencias de medias ponderadas (IC del 95%) en el colesterol total y de LDL entre los brazos de intervención y de control fueron de -0,75 mmol/L (IC del 95%: -1,05 a -0,46) y -0,81 mmol/L (IC del 95%: -1,09 a -0,53), respectivamente. Hubo un grado alto de heterogeneidad estadística en las comparaciones de la presión arterial y los lípidos (I2 ≥ 70% en total) que no pudo explicarse, de manera que estos resultados deben considerarse con cuidado. El tratamiento combinado de dosis fijas mejoró el cumplimiento de una estrategia de fármacos múltiples en un 33% (26% a 41%) en comparación con la atención habitual, aunque esta comparación se informó sólo en un estudio. No se conocen los efectos del tratamiento combinado de dosis fijas sobre la calidad de vida, aunque estos resultados se presentaron en sólo un ensayo. Ningún ensayo informó costes. En comparación con placebo, un componente activo de un único fármaco, o la atención habitual, los efectos del tratamiento combinado de dosis fijas en la mortalidad por cualquier causa o los eventos de EC son inciertos; sólo pocos ensayos informan estos resultados y los ensayos incluidos estaban principalmente diseñados para observar los cambios en los niveles de los factores de riesgo de EC en lugar de los eventos clínicos. Las reducciones en los parámetros de la presión arterial y los lípidos generalmente son inferiores que los proyectados anteriormente, aunque se observa una heterogeneidad apreciable en los resultados. El tratamiento combinado de dosis fijas se asocia con aumentos moderados de los eventos adversos comparado con placebo, un componente activo de un único fármaco, o la atención habitual aunque puede asociarse con una mejoría en el cumplimiento de un régimen de fármacos múltiples. Los ensayos en curso del tratamiento combinado de dosis fijas probablemente informarán los resultados clave. Traitement combiné à dose fixe pour la prévention des maladies cardiovasculaires La maladie cardio-vasculaire (MCV) est la principale cause de décès et d'invalidité dans le monde. Toutefois, le contrôle des facteurs de risque des MCV et les taux de prévention secondaire restent faibles. La combinaison à dose fixe en une seule pilule, ou poly pilule, de traitements antiplaquettaires et diminuant la pression artérielle et le cholestérol, a été proposée comme stratégie pour réduire la charge mondiale des MCV jusqu'à 80 %, étant donné son potentiel pour une meilleure adhérence et une réduction des coûts. Déterminer l'efficacité du traitement combiné à dose fixe sur la réduction des effets mortels et non mortels des MCV et sur l'amélioration de la pression artérielle et des facteurs de risque lipidiques des MCV pour la prévention primaire et secondaire des MCV. Nous avons également cherché à déterminer les taux d'abandon, les effets indésirables, la qualité de vie liée à la santé et les coûts du traitement combiné à dose fixe. Nous avons effectué des recherches des essais contrôlés du registre Cochrane (CENTRAL) dans La Bibliothèque Cochrane ( 2013, numéro 6), MEDLINE Ovid (de 1946 à la 2ème semaine de juillet 2013), EMBASE Ovid (de 1980 à la semaine 28 de 2013), ISI Web of Science (de 1970 au 19 juillet 2013) et Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database (HTA), Health Economics Evaluations Database (HEED) (2011, numéro 4) dans la Bibliothèque Cochrane . Nous n'avons utilisé aucune restriction concernant la langue. Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés portant sur un traitement combiné à dose fixe et incluant au moins un composant pour abaisser la pression artérielle et un hypolipidémiant par rapport aux soins habituels, à un placebo ou à une composante médicamenteuse unique pour n'importe quelle durée de traitement chez les adultes ? de 18 ans, sans aucune restriction concernant la présence ou l'absence de maladie cardio-vasculaire préexistante. Trois auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné les études à inclure et extrait les données. Nous avons évalué le risque de biais en utilisant l'outil d'évaluation Cochrane de risque de biais. Nous avons cherché à inclure les données des résultats sur la mortalité toutes causes confondues, les effets mortels et non mortels des MCV, les effets indésirables, les changements de la pression artérielle systolique et diastolique, les taux de cholestérol total et les taux de cholestérol à lipoprotéines à basse densité (LDL), les taux d'abandon, la qualité de vie et les coûts. Nous avons calculé les risques relatifs (RR) pour les données dichotomiques et les différences moyennes pondérées (DM) pour les données continues avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % en utilisant des modèles à effets fixes lorsque l'hétérogénéité était faible (I 2 < 50 %) et des modèles à effets aléatoires lorsque l'hétérogénéité était élevée (I 2 > 50 %). Nous avons trouvé neuf essais contrôlés randomisés avec un total de 7 047 participants. Sept des neuf essais évaluaient les effets du traitement combiné à dose fixe sur la prévention primaire des MCV et la durée des essais allait de 6 semaines à 15 mois. Nous avons trouvé un risque de biais variant de modéré à élevé dans les domaines de sélection, de performance, de détection, d'attrition et d'autres types de biais dans cinq des neuf essais, Comparés aux groupes de comparaison, les effets du traitement combiné à dose fixe sur la mortalité (1,2 % par rapport à 1,0%, RR de 1,26, IC à 95 % de 0,67 à 2,38, N = 3 465) et sur les effets cardio-vasculaires (4,0 % par rapport à 2,9%, RR de 1,38, IC à 95 % de 0,91 à 2,10, N = 2 479) étaient incertains (preuves de faible qualité). Le faible taux d'effets pour ces critères de jugement, la disponibilité limitée des données, car seuls deux des neuf essais rendaient compte de ces critères de jugement, et le risque élevé de biais dans au moins un domaine, suggèrent d'interpréter ces résultats avec prudence. Les effets indésirables étaient courants dans les groupes d'intervention (30 %) et dans les groupes de comparaison (24 %), avec 20 % des participants randomisés au traitement combiné à dose fixe (IC à 95 % de 9 % à 30 %) plus susceptibles de rapporter un effet indésirable. Surtout, aucun effet indésirable grave n'a été rapporté. Par rapport à un placebo, le taux d'abandon chez les participants randomisés au traitement combiné à dose fixe était plus élevée (14 % par rapport à 11%, RR de 1,26, IC à 95 % de 1,02 à 1,55). Les différences moyennes pondérées de la pression artérielle systolique et diastolique entre le groupe d'intervention et le groupe témoin étaient de -7,05 mmHg (IC à 95 % de -10,18 à -3,87) et de -3,65 mmHg (IC à 95 % de -5,44 à -1,85), respectivement. Les différences moyennes pondérées (IC à 95 %) pour le cholestérol total et à LDL entre le groupe d'intervention et le groupe témoin étaient de -0,75 mmol / l (IC à 95 % de -1,05 à -0,46) et de -0,81 mmol / l (IC à 95 % de -1,09 à -0,53), respectivement. Un degré élevé d'hétérogénéité statistique dans les comparaisons de la pression artérielle et des lipides (I 2 ≥ 70 % pour toutes) ne pouvait pas être expliqué, ces résultats doivent donc être interprétés avec prudence. Le traitement combiné à dose fixe améliorait de 33 % (26 % à 41 %) l'adhérence à une stratégie à plusieurs médicaments par rapport aux soins habituels, mais cette comparaison a été rapportée dans une seule étude. Les effets du traitement combiné à dose fixe sur la qualité de vie sont incertains, bien que ces résultats aient été rapportés dans un seul essai. Aucun essai n'a rapporté les coûts. Par rapport à un placebo, à une composante médicamenteuse active unique ou aux soins habituels, les effets du traitement combiné à dose fixe sur la mortalité toutes causes confondues ou sur les effets des MCV étaient incertains; seuls quelques essais rendaient compte de ces critères de jugement et les essais inclus étaient...

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