Rôle de l'intégrine α5β1 dans la biologie du glioblastome et dans la résistance aux thérapies anti-EGFR

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Abstract
Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente. Une dérégulation des voies de signalisation de l’EGFR et un fort potentiel invasif sont les caractéristiques principales du GBM. Malheureusement, les essais cliniques impliquant des thérapies anti-EGFR dans le traitement des GBM demeurent inefficaces. Nous avons précédemment montré que le récepteur de la fibronectine, l’intégrine α5β1, est associé avec un mauvais pronostic et une résistance des patients au temodal. Les intégrines peuvent coopérer avec les récepteurs aux facteurs de croissance et ainsi amplifier leur potentiel oncogénique. Ici, nous avons cherché à déterminer le rôle de l’intégrine α5 dans la résistance aux thérapies anti-EGFR. Utilisant la lignée U87 de GBM, on a dans un premier temps confirmé que l’activation de l’intégrine sous l’influence de la fibronectine, potentialisait la signalisation de l’EGFR. La perte d’expression d’α5 sensibilise les cellules U87 aux anti-EGFR (cetuximab, gefitinib) dans des essais de clonogénicité en soft agar. L’expression d’ α5 favorise la résistance aux 2 drogues lors de la migration cellulaire. Pour aller plus loin, nous avons développé un nouveau test basé sur la quantification de l’évasion cellulaire à partir d’une sphère tumorale. La perte d’ α5 augmente la sensibilité des cellules U87 à 2 TKI réversibles spécifiques de l’EGFR, gefitinib et erlotinib, mais n’a pas d’effet sur l’efficacité du lapatinib, un TKI irréversible ciblant EGFR, ErbB2, ErbB3 et ErbB4. Grâce à la microscopie confocale, nous avons montré l’effet important du gefitinib sur l’endocytose de l’intégrine et de l’EGFR. Ces résultats suggèrent que l’expression d’ α5 favorise la résistance aux TKI par l’activation des voies de signalisation des récepteurs ErbB ou en contrôlant le trafic membranaire de l’EGFR. On a aussi montré que pour favoriser l’adhésion cellulaire, l’intégrine α5 stimulait la fibrillogénèse. Dans les cellules migrant à distance de la sphère, l’intégrine α5 est strictement engagée dans des adhésions cellule-substrat contenant la protéine FAK activée. Nos résultats soulignent le rôle central du couple fibronectine/ intégrine α5 dans l’invasivité du GBM et la résistance aux thérapies anti-EGFR.

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