Robert Bals

Neutrophile Entzündung führt bei chronischen Lungenerkrankungen wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und der Mukoviszidose zu Lungenschäden und einem Verlust an Lungenfunktion. Aktuelle Studien zeigen, dass zirkulierende gealterte neutrophile Granulozyten einen hochaktiven Phänotyp annehmen, was zu Gewebeschäden führen kann. Es ist unklar, wie sich pulmonale Entzündung auf die Homöostase und die Aktivierung neutrophiler Granulozyten auswirkt. Wir konnten zeigen, dass das epitheliale Zytokin Interleukin 17C (IL-17C) bei akuter und chronischer Exposition der Lunge mit nontypable Haemophilus influenzae (NTHi) die Rekrutierung neutrophiler Granulozyten vermittelt und die pulmonale Expression des Granulozyten Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) reguliert. Der inflammtory score war bei IL-17C defifienten Mäusen nach chronischer Exposition mit NTHi verglichen mit wildtyp Mäusen signifikant vermindert. Es zeigte sich zudem, dass die Defizienz von IL-17C zu einem verminderten Anteil an aktivierten neutrophilen Granulozyten in der Lunge führte. Diese Ergebnisse zeigen, dass Epithelzellen der Lunge die Rekrutierung und Aktivität von neutrophilen Granulozyten über IL-17C regulieren.

Einleitung: Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist mit zahlreichen insbesondere kardiovaskulären Komorbiditäten assoziiert. Als möglicher übergeordneter Pathomechanismus werden systemische Entzündungsprozesse diskutiert. Ziele dieser Studie waren die Untersuchung der Ausprägung systemischer Inflammation bei Patienten mit COPD, sowie die Definition und Charakterisierung eines inflammatorischen Phänotyps (IP). Methodik: Analyse der Baselinedaten aus COSYCONET, einer prospektiven, multizentrischen, observationalen Kohortenstudie. Die Studie umfasst 2741 Patienten, von denen 2291 in GOLD 1 – 4 klassifiziert sind. Die Anzahl der Exazerbationen pro Jahr und das Vorliegen von Komorbiditäten wurden auf Basis eigenanamnestischer Angaben (Fragebogen) evaluiert. Zur Beurteilung der systemischen Inflammation wurden folgende Biomarker bestimmt: Leukozytenzahl, C-reaktives Protein (CRP), Interleukin (IL) -6, IL-8, Tumornekrosefaktor (TNF) und Fibrinogen. Das Vorliegen eines IP wurde für den Fall definiert, dass ein Individuum für wenigstens drei der sechs Biomarker im vierten Quartil der Studienpopulation liegt. Ergebnisse: Bei 16,6% der Patienten lag ein IP nach o.g. Definition vor. Patienten mit IP unterschieden sich von den übrigen Patienten nicht hinsichtlich Alter, Geschlecht, BMI oder Rauchstatus. Patienten mit IP hatten signifikant häufiger ein GOLD-Stadium ≥3 und D, mehr Exazerbationen, und mehr kardiovaskuläre und Gesamt-Komorbidität. In der multivariaten Analyse unter Berücksichtigung der Kovariaten Alter, Geschlecht, pack years und BMI zeigten sich für Patienten mit IP u.a. eine signifikant niedrigere FEV1 (in % Soll) (-4,34%, p < 0,0001), TLCO (in % Soll) (-4,18%, p = 0,0003) und 6-Minutengehstrecke (-35,01 m, p < 0,0001), sowie ein signifikant höheres ITGV (in % Soll) (+3,78%, p = 0,0478) und mehr Symptomatik gemessen anhand von MRC, CAT und SGRQ. Darüber hinaus waren Patienten mit IP häufiger multimorbide (definiert als das Vorliegen von mehr als 5 Komorbiditäten, OR 1,4). Schlussfolgerung: COPD-Patienten mit inflammatorischem Phänotyp haben eine schlechtere Lungenfunktion, eine verringerte körperliche Leistungsfähigkeit, eine höhere Symptomlast und mehr Komorbiditäten.

Einleitung: Komorbiditäten haben einen entscheidenden Einfluss auf Lebensqualität, und Alltagsaktivitäten von COPD Patienten. COPD und chronische Niereninsuffizienz (CNI) haben ein ähnliches Profil an Risikofaktoren und Komorbiditäten. Dennoch gibt es nur wenige Daten zu COPD Patienten mit CNI. Methode: Analyse von Daten der nationalen COSYCONET COPD-Kohorte. Diagnose des CNI gemäß eGFR anhand des Serumkreatinins (CKD-EPI Formel). Weitere Begleiterkrankungen wurden in 2 Summenscores, dem Kardiovaskulären- (CVI) und Main Comorbidity-Index (MCI) mit jeweils 5 ausgewählten kardiovaskulären bzw. 34 allgemeinen Komorbiditäten zusammengefasst. Komorbiditäten, physische Aktivität (International Physical Activity Questionnaire, IPAQ) und Belastungstoleranz (6 Minuten Gehstrecke, 6-MWT) wurden in Gruppenvergleichen und mittels eines multivariaten Modells analysiert. Ergebnisse: 2278 der 2741 Patienten wurden untersucht; CNI wurde in 161 Fällen diagnostiziert (7,1%). Hierbei handelte es sich überwiegend (70,8%) um eine moderate Einschränkung der Nierenfunktion. CNI war mit höherem Alter (72,24 ± 6,60 vs. 64,48 ± 8,29 y, p < 0,001), geringerer Atemflussobstruktion (FEV1%pred 61,04 ± 17,70 vs. 57,53 ± 21,05 P = 0,0175) und geringerer Hyperinflation (ITGV% pred. 132,12 ± 34,83 versus 143,38 ± 37,38%pred. p = 0,0003) assoziiert. Patienten mit CNI hatten mehr Komorbiditäten (CVI ≥1, 79,4% vs. 62,2%p <,0001) und berichteten eine geringere körperliche Aktivität (IPAQ 3659 ± 4833 vs. 4851 ± 4593, p < 0,01037). Die 6-MWT war bei Vorliegen einer CNI kürzer (385,98 ± 110,07 vs. 427,59 ± 104,25 P =< 0,0001). Dieser Effekt zeigte sich in der multivariaten Analyse auch nach Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, BMI, FEV1 und dem CVI. Schlussfolgerung: Die chronische Niereninsuffizienz bei COPD Patienten ist mit weiteren Komorbiditäten sowie einer verringerten körperlichen Leistungsfähigkeit assoziiert.

The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) classification proposed by the Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) was recently revised, with the A to D grouping now based on symptoms and exacerbations only (with no consideration of lung function). Patients with COPD show more comorbidities than non-COPD populations but the potential for associations between the new GOLD grouping and comorbidities has not been assessed so far. Thus the aim of the present study was to determine the relationship between the revised (2017) GOLD groups A-D and major comorbidities. We used baseline data from the COPD cohort COSYCONET (COPD and Systemic Consequences-Comorbidities Network). Comorbidities were identified from patient self-reports and disease-specific medication, as follows: gastrointestinal disorders, asthma, sleep apnea, hyperuricemia, hyperlipidemia, diabetes, osteoporosis, mental disorders, heart failure, hypertension, coronary artery disease, cardiovascular complex. GOLD groups A-D were dichotomized as AC vs. BD (symptoms) and AB vs. CD (exacerbations). The A-D groups were based on either the COPD Assessment Test (CAT) or the modified Medical Research Council (mMRC) scale, as described by GOLD. Exacerbations were also categorized as per GOLD recommendations. Data from 2228 patients were analyzed. All investigated comorbidities correlated with GOLD groups in terms of the binary categories symptoms and/or exacerbations (p < 0.05 each). This was true for both mMRC- and CAT-based categorizations. Moreover, the 2017 GOLD grouping had a greater number of correlations with comorbidities than the former (2011) grouping. These findings suggest that the recently modified GOLD A-D categorization is clinically relevant beyond being purely an assessment of symptoms and exacerbations. As the A-D groups correlated with the risk of important comorbidities, with some differences in terms of the correlation with symptoms and exacerbations, the findings underline the importance of identifying comorbidities in COPD, particularly in non-responders to therapy who have high exacerbation rates.

Einleitung: Bei Patienten mit COPD bestehen pulmonale Einflüsse auf das Herz, die auch den linken Ventrikel (LV) betreffen. Es ist anzunehmen, dass dies Veränderungen der elektrischen Herzachse bedingt. Wir untersuchten daher die Beziehungen zwischen Atemwegsobstruktion, Lungenüberblähung und dem elektrischen Lagetyp des Herzens für den QRS-Komplex, die P- und T-Welle im Oberflächen-EKG. Studienpopulation. 1195 Patienten der COSYCONET-Rekrutierungsvisite mit stabiler COPD und ohne signifikante kardiale Erkrankung (mittleres ± SD Alter: 63,9 ± 8,4 Jahre; COPD-Schweregrade GOLD 0 bis 4: n = 175/107/468/363/82). Ergebnisse: Ein zunehmender Schweregrad GOLD 0 – 4 war mit einer zunehmenden (p < 0,001) Rechtsdrehung aller Achsen vergesellschaftet. Für den QRS-Komplex betrugen die Winkel (Mittel ± SD) 26,2 °± 37,5 °; 27,0 °± 37,7 °; 31,7 °± 42,5 °; 46,6 °± 42,2 °; 47,4 °± 49,4 °. Die Effekte auf die anderen Achsen waren gleichgerichtet. Der häufigste Lagetyp war ein Steiltyp. Sowohl FEV1%Soll als auch ITGV%Soll waren starke Determinanten der Rechtsdrehung. Gemäß Regressionsanalysen waren ein FEV1 von 30%Soll und ein ITGV von 150%Soll mit einer Rotation von +25 ° gegenüber der Lage bei 100%Soll assoziiert. Rechnete man die Effekte der Lungenfunktion heraus, so änderte sich die Verteilung der QRS-Achse von einem dominierenden Steiltyp in Richtung Linkstyp. Die Zusammenhänge der Achsen mit BMI, diastolischem Blutdruck, echokardiographisch bestimmter LV-Masse, Herzfrequenz und QT-Dauer wurden mittels eines Strukturgleichungsmodells quantifiziert, in das für Geschlecht, Alter und herzfrequenzrelevante Medikation adjustierte Daten eingingen. Auch in diesem Netzwerk von Beziehungen dominierten die Einflüsse der Lungenfunktion auf die Achsen über die direkten und indirekten Effekte der anderen Parameter. Schlussfolgerung: Die Analyse ergab eine Rechtsrotation aller 3 elektrischen Achsen in Abhängigkeit von Obstruktion und Überblähung. Das Ausmaß dieser Rechtsdrehung bei anamnestisch herzgesunden Patienten ist häufig so ausgeprägt, dass sich daraus ein anderer elektrischer Lagetyp ergibt. Diese Rotationen dürften vorwiegend durch eine Lageänderung des Herzens im Thorax bedingt sein, doch auch die Änderung der LV-Masse scheint beizutragen. Mit Unterstützung des BMBF (FKZ 01GI0881) und DZL.

Hintergrund und Ziele Alpha-2-Makroglobulin (A2 M) ist ein Plasmaprotein mit proteolytischer Wirkung auf viele Proteasen. Bei Patienten mit einem angeborenen Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATM) liegt ein funktioneller Protease-Überschuss vor. Ziel dieser Studie war es, die Hypothese zu prüfen, dass bei Patienten mit AATM ein erhöhter A2M-Spiegel nachweisbar ist. Methoden Patienten mit AATM (Genpolymorphismus Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*MZ und seltene Genvarianten) wie auch Probanden mit einem normwertigen AAT-Spiegel (gesunde Probanden, Pi*MM) wurden der A2M- und AAT-Testung unterzogen. Die Serumkonzentrationen der Proteine wurden mittels Nephelometrie bestimmt. Die Polymorphismen Pi*Z und Pi*S wurden durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen, seltene Genvarianten wurden durch Sequenzierung ermittelt. Ergebnisse In unsere Studie wurden insgesamt 291 Individuen eingeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass es bei Vorliegen eines Genpolymorphismus (Pi*ZZ) und einem Alpha-1-Antitrypsin-Serumspiegel < 50 mg/dl zu einem signifikanten Anstieg des A2M-Spiegels im Serum gegenüber den gesunden Probanden kommt. Schlussfolgerungen In dieser Studie konnte eine inverse Korrelation zwischen den Serumspiegeln von AAT und A2M bei Vorliegen eines Genpolymorphismus (Pi*ZZ) nachgewiesen werden. Weitere Studien sind erforderlich, um zu erfassen, welche klinische Bedeutung erhöhte A2M-Serumpiegel bei Patienten mit einem schweren AAT-Mangel Pi*ZZ und seltenen Genvarianten, deren AAT-Serumspiegel unter 50 mg/dl liegt, haben könnten. Background and objectives Alpha-2 Macroglobulin (A2M) is a plasma protein with proteolytic effects on many proteases. In patients with an inborn alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) the homeostasis between proteases and antiproteases is disturbed. The aim of this study was to compare the levels of AAT and A2 M in patients and controls. We hypothesized that in patients with AATD A2 M levels are elevated. Methods Patients with AATD (polymorphism Pi*ZZ, Pi*SZ, Pi*MZ and rare gene variants) as well as healthy volunteers (Pi*MM) were tested for A2 M and AAT levels. The concentration of the proteins was measured by nephelometry. The polymorphisms Pi*Z and Pi*S were detected by polymerase chain reaction (PCR), the rare genetic variants were identified by sequencing. Results In our study, a total of 291 individuals were included. It could be shown that a significant increase in A2 M levels in the serum could be observed in the presence of a gene polymorphism (Pi*ZZ) and an alpha-1 antitrypsin serum level < 50 mg/dl compared to the healthy volunteers. Conclusions In this study, an inverse correlation between the serum levels of AAT and A2 M was found in the presence of a gene polymorphism (Pi*ZZ). Further studies are necessary to elucidate the clinical significance of increased A2 M serum levels in patients with severe AAT deficiency Pi*ZZ and rare gene variants whose AAT serum level is < 50 mg/dl.

Hintergrund: Ein Mangel an Alpha-1-Antitryspin (AATM) stellt eine seltene genetische Ursache für COPD dar. Die COPD-Kohorte COSYCONET bietet die Möglichkeit, Kosten und gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL) zwischen COPD-Patienten mit und ohne AATM zu vergleichen, da hierzu bislang keine Evidenz vorliegt. Methoden: Basierend auf Daten der 1. COSYCONET-Visite wurden 146 COPD-Patienten mit AATM (davon 108 mit Substitutionstherapie (ST)) mit 2.034 COPD-Patienten ohne AATM verglichen. Aus Selbstangaben zur Inanspruchnahme medizinischer Leistungen, zur Arbeitsunfähigkeit und Verrentung wurden gesellschaftliche Kosten für das Jahr 2012 berechnet. Die HRQL wurde über COPD Assessment Test, St.-George's Respiratory Questionnaire und EQ-5D Fragebogen erfasst. Die Assoziation von AATM (mit bzw. ohne ST) mit Kosten und HRQL wurde mittels generalisierter linearer Regressionsmodelle untersucht, die COPD-Stadien, Alter, Geschlecht, Bildung, Raucherstatus, BMI und Komorbidität als Confounder berücksichtigen. Ergebnisse: Die adjustierten jährlichen Versorgungskosten betrugen 6.074 € für AATM-Patienten ohne ST, 6.626 € für AATM-Patienten mit ST (ST-Kosten nicht berücksichtigt) und 7.462 € für COPD-Patienten ohne AATM. Substituierte AATM-Patienten zeigten im Vergleich zu COPD-Patienten ohne AATM signifikant erhöhte ambulante Kosten, bei signifikant niedrigeren stationären Kosten. Die Gesamtgruppe der AATM-Patienten wies im Vergleich zu COPD-Patienten ohne AATM niedrigere Medikationskosten auf (ohne ST). Kosten für Arbeitsunfähigkeit und Verrentung sowie die unterschiedlichen HRQL-Scores unterschieden sich nicht zwischen den betrachteten Gruppen. Diskussion: Abgesehen von den Kosten der Substitutionstherapie zeigten COPD-Patienten mit AATM in der COSYCONET-Kohorte geringfügig niedrigere Versorgungskosten als COPD-Patienten ohne diesen Mangel. Im Rahmen dieser querschnittlichen Untersuchung konnten für die ST außerhalb der Interventionskosten keine Kosten- und HRQL-Vorteile identifiziert werden.

Einleitung: Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) wird autosomal-kodominant vererbt. Durch gestörte Neutralisierung der neutrophilen Elastase haben Betroffene ein erhöhtes Risiko, eine COPD und ein Lungenemphysem zu entwickeln. Der jährliche Verlust an Lungenfunktion (FEV1) und Diffusionskapazität (DLCO) gelten als Prädiktoren für Morbidität und Mortalität. Unsere Analyse des deutschen Registers für Alpha-1-Antitrypsin Mangel (gAATR) setzte sich zum Ziel zu untersuchen, welche Faktoren Einfluss auf den Verlust an Lungenfunktion und Diffusionskapazität über die Jahre haben. Methoden: Anhand der Daten des Daten des gAATR wurde mit generalisierten linearen Modellen (multiple linear generalized estimating equations models/GEE-models) longitudinal der jährliche Verlust der FEV1 (n = 100) und DLCO (n = 116) in Relation zu folgenden Parametern erfasst: Geschlecht, Alter, body mass index (BMI), Nikotinkonsum, berufliche Staubbelastung, Lebensqualität (St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) score), Basis-FEV1/DLCO, AAT-Serumspiegel, Exazerbationsrate, Steroidgebauch und Zeitdauer zwischen Beginn der Nikotinkarenz und initialer Lungenfunktion. Ergebnisse: Der Verlust der FEV1 betrug -55,22 ± 169,28 ml/Jahr und die Verschlechterung der Diffusionskapazität betrug -0,17 ± 0,71 mmol/min/kPa/Jahr. Eine schnellere Verschlechterung der FEV1 war mit beruflicher Staubbelastung (p = 0,026), Zeitdauer zwischen Beginn der Nikotinkarenz und initialen Lungenfunktion (p = 0,008), Basis-FEV1 (p = 0,003), jährlicher Exazerbationsrate (p = 0,003) und vermehrten Steroidgebrauch (p = 0,004) assoziiert. Ein beschleunigter Verlust der DLCO war mit einer deutlich verschlechterten Lebensqualität (SGRQ) assoziiert (p = 0,039). Schlussfolgerung: Der jährliche Verlust der FEV1 ist abhängig von Exazerbationsrate, Nikotinkonsum und beruflicher Staubexposition.

Lung epithelial cells are suggested to promote pathogen-induced pulmonary inflammation by the release of chemokines, resulting in enhanced recruitment of circulating leukocytes. Recent studies have shown that the interleukin-17C (IL-17C) regulates innate immune functions of epithelial cells in an autocrine manner. The aim of this study was to investigate the contribution of IL-17C to pulmonary inflammation in a mouse model of acute Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Infection with P. aeruginosa resulted in an increased expression of IL-17C in lung tissue of wildtype mice. Numbers of neutrophils and the expression of the neutrophil-recruiting chemokines keratinocyte-derived chemokine (KC) and macrophage inflammatory protein 2 (MIP-2) were significantly decreased in lungs of IL-17C-deficient (IL-17C^-/-) mice infected with P. aeruginosa at 24 hours. Systemic concentrations of interleukin-6 (IL-6) were significantly decreased in infected IL-17C^-/- mice at 24 hours and the survival of IL-17C^-/- mice was significantly increased at 48 hours. The expression of IL-17C was reduced in infected mice deficient for interleukin-17A (IL-17A), whereas pulmonary concentrations of IL-17A were not affected by the deficiency for IL-17C. Stimulation of primary alveolar epithelial cells with IL-17A resulted in a significantly increased expression of IL-17C in vitro. Our data suggest that IL-17A-mediated expression of epithelial IL-17C amplifies the release of chemokines by epithelial cells and thereby contributes to the recruitment of neutrophils and systemic inflammation during acute P. aeruginosa pneumonia.

Background: The CXC-motif receptor 4 (CXCR4) and its ligand, the chemokine CXCL12 have been shown to play a pivotal role in the progress of bronchial asthma. Objective: The objective was to study the effect of the CXCL12 neutraligand chalcone 4 on the allergic airway inflammation and to analyze the migration of CXCR4⁺ dendritic cells in an OVA-mouse model for allergic airway inflammation. Methods: A 21-days BALBc-OVA-mouse model was used to induce allergic airway inflammation. One group received 300nmol/kg body weight chalcone 4 on 4 days starting five days before final analysis. BALF cell count and immunohistochemistry of dendritic cell migration in JNC and expression of neuropeptides CGRP and substance P were performed. Th2-cytokinins were evaluated in the BALF with ELISA. Results: Allergic airway inflammation in the OVA-treated and OVA-chalc4-treated groups was demonstrated by a significantly increased influx of inflammatory cells in the BALF. Chalcone 4 caused a significant decrease of the dendritic cell-migration into jugular nodose ganglia of approximately 20% in OVA-Chalc4 mice compared to OVA-solvent mice. It did not affect the expression of CGRP and substance P significantly. Furthermore, IL-5 and IL-13, but not of IL-4, were found to be significantly decreased in chalcone 4-treated mice. Conclusion: The CXCL12 neutraligand chalcone 4 affected the migration of dendritic cells into the airways and airway ganglia, reduced the antigen presentation and therewith decreased the allergic airway inflammation. Inhibition of CXCR 4 through neutralizing its ligand with chalcone 4 may have valuable effects in the pharmacological therapy of allergic diseases such as allergic bronchial asthma.