Claus Thamer

Background: Prohormone convertase 1 is involved in maturation of peptides. Rare mutations in gene PCSK1, encoding this enzyme, cause childhood obesity and abnormal glucose homeostasis with elevated proinsulin concentrations. Common single nucleotide polymorphisms (SNPs) within this gene, rs6232 and rs6235, are associated with obesity. We studied whether these SNPs influence the prediabetic traits insulin resistance, β-cell dysfunction, or glucose intolerance. Methods: We genotyped 1498 German subjects for SNPs rs6232 and rs6235 within PCSK1. The subjects were metabolically characterized by oral glucose tolerance test with glucose, insulin, proinsulin, and C-peptide measurements. A subgroup of 512 subjects underwent a hyperinsulinemic-euglycemic clamp. Results: The minor allele frequencies were 25.8% for SNP rs6235 and 6.0% for rs6232. After adjustment for sex and age, we found no association of SNPs rs6235 and rs6232 with BMI or other weight-related traits (all p ≥ 0.07). Both minor alleles, adjusted for sex, age, BMI and insulin sensitivity were associated with elevated AUC_proinsulin and AUC_proinsulin/AUC_insulin (rs6235: p_{additive model} ≤ 0.009, effect sizes 8/8%, rs6232: p_{dominant model} ≤ 0.01, effect sizes 10/21%). Insulin secretion was not affected by the variants (different secretion parameters, all p ≥ 0.08). The minor allele of SNP rs6232 was additionally associated with 15% higher OGTT-derived and 19% higher clamp-derived insulin sensitivity (p_dom ≤ 0.0047), 4.5% lower HOMA_IR (p_dom = 0.02) and 3.5% lower 120-min glucose (p_dom = 0.0003) independently of BMI and proinsulin conversion. SNP rs6235 was not associated with parameters of glucose metabolism. Conclusions: Like rare mutations in PCSK1, the more common variants tested determine glucose-stimulated proinsulin conversion, but not insulin secretion. In addition, rs6232, encoding the amino acid exchange N221D, influences insulin sensitivity and glucose homeostasis.

Fragestellung: Der Gly388Arg Polymorphismus im fibroblast growth factor Rezeptor 4 (FGFR4) – Gen stellt einen Risikofaktor für ein kürzeres krankheitsfreies Intervall, für einen schnelleren Fortschritt und eine Resistenz in der Therapie von Kolon- und Mammakarzinomen dar. Da FGFR4 am Gallensäuren- und FGF15/19– Signalling beteiligt ist und Leberfett und Insulinresistenz in Nagetieren reguliert, untersuchten wir, ob es einen Zusammenhang des Gly388Arg mit Leberfett, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes beim Menschen gibt. Methodik: Bei 170 nicht diabetischen Teilnehmern unserer TULIP Lebensstilinterventionsstudie und 176 Japanern mit Typ 2 Diabetes wurden das Leber- und intramyozelluläre Fett mittels Kernspinspektroskopie und das Ganzkörper- und viszerale Fett mittels Kernspintomografie gemessen. Die Insulinsensitivität wurde während eines zweistündigen oralen Glukosetoleranztestes bestimmt bzw. mit dem HOMA-IR Index berechnet. Der mögliche Zusammenhang des Polymorphismus mit Typ 2 Diabetes wurde bei 5017 Finnen untersucht. Ergebnisse: Bei den Deutschen Trägern des seltenen 388Arg Allels fielen das Leberfett und die Insulinresistenz nach einer Beobachtungszeit von 9 Monaten weniger stark als bei den 388Gly Homozygoten ab (p≤0,007). In der Japanischen Population waren Träger des 388Arg Allels mehr insulinresistent (p=0,012) und hatten einen höheren Leberfettgehalt (p=0,060) als 388Gly Homozygote. In der Finnischen Population wiesen Träger des 388Arg Allels ein höheres Risiko, einen Typ 2 Diabetes zu entwickeln, auf (Odds Ratio: 1,21; 95% Konfidenzintervall: 1,035–1,418, p=0,017). Schlussfolgerung: Der Gly388Arg im FGFR4 ist mit Leberfett, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes assoziiert. Dies deutet darauf hin, dass FGFR4 einen Link für das oft beschriebene gemeinsame Auftreten von Krebs und Typ 2 Diabetes darstellt.

Einleitung und Ziel: Lebensstilintervention reduziert das Risiko für das Auftreten von Diabetes mellitus. Bluthochdruck ist ein Risikofaktor für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes mellitus. Wir haben untersucht, in welchem Ausmaß eine Lebensstilintervention zur Prävention des Typ 2 Diabetes den Blutdruck positiv beeinflussen kann. Patienten und Methoden: Daten von 258 Personen (159 Frauen, 99Männer, Alter 47±11 Jahre, BMI 29,8±5,6kg/m², systolischer Blutdruck 124±17mmHg) wurden bei einer Zwischenanalyse des Tübinger Lebensstil-Interventions-Programms (TULIP) ausgewertet. Die TULIP-Studie beinhaltet in 2-jährigem Studienverlauf Messungen von Körpergewicht, Glucosetoleranz, Insulinsensitivität und Körperfett sowie Blutdruck. Diese Untersuchungen werden zum Zeitpunkt der Einschleusung in die Studie (t0) sowie nach 9 (t1) und 24 (t2) Monaten durchgeführt. Ergebnisse: Der BMI nahm während der ersten 9 Monate der Intervention von 29,8±5,6 (mean±SD) auf 28,8±5,5kg/m² (p140mmHg konnte zwischen t0 und t1 eine Senkung von 150±11mmHg auf 134±16mmHg (p<0,0001) erreicht werden. Eine positive Veränderung der Blutdrucklage konnte für diese Gruppe der Hypertoniker auch zwischen den Zeitpunkten t0 und t2 mit einer Abnahme des systolischen Blutdruckes auf 140±20mmHg (p140mmHg. Bei dieser Gruppe zeigt sich auch nach 2 Jahren Interventionsdauer ein positiver Einfluss auf den Blutdruck.

Einleitung und Ziel: Eine Lebensstilintervention ist effektiv zur Prävention des Typ 2 Diabetes in Menschen mit einer eingeschränkten Glukosetoleranz (IGT). Es ist bislang aber unklar, ob sie ähnlich positive Effekte auf die Körperfettverteilung und den Metabolismus in Menschen mit einer normaler Glukosetoleranz (NGT) hat. Patienten und Methode: 22 Menschen mit NGT und einem Risiko, an Typ 2 Diabetes zu erkranken, und 22 Menschen mit IGT, die an dem Tübinger Lebensstil Interventionsprogam (TULIP) teilnehmen, wurden sorgfältig für Alter, Geschlecht und BMI gematcht. Die Intervention beinhaltet mehrere Diätberatungen mit dem Ziel, die Kalorienzufuhr und vor allem die Zufuhr von Fett zu reduzieren, und ein Sportprogramm im aeroben Belastungsbereich. Ergebnisse: Nach 9±2 Monaten hatten nur noch 7 von 22 Probanden eine IGT. Nur einer von 22 Probanden mit NGT entwickelte eine IGT. Das Körpergewicht sank in beiden Gruppen um 2,5%. (pSchlussfolgerung: Eine moderate Reduktion des Körpergewichts unter einer Lebensstilintervention verbessert die Glukosetoleranz in Menschen mit einer IGT, aber nicht mit NGT und einem erhöhten Diabetesrisiko. Trotzdem vermindert die Intervention den viszeralen Fettanteil und den Leberfettgehalt in Menschen mit einer NGT und führt dadurch zu einer Verminderung des Diabetesrisikos.

Einleitung und Ziel: Gewichtsabnahme reduziert viszerales Fett (VF) und hepatische Lipide (HL) und verbessert die Insulinsensitivität. Die Fragestellung dieser Zwischenauswertung ist, welche Ernährungsfaktoren während einer Gewichtsabnahme die Körperfettverteilung und die Fettspeicherung in der Leber über die Effekte einer Kalorienrestriktion hinaus positiv beeinflussen. Patienten und Methoden: 99 Personen (38 Männer, 61 Frauen, Alter 45±11 Jahre, BMI 29,2±4,5kg/m²) wurden in eine Zwischenanalyse des Tübingen Lebensstil Intervention Programms (TULIP) eingeschlossen. Die Insulinsensitivität wurde aus einem oralen Glucosetoleranztest (oGTT) abgeschätzt. Bei allen Personen wurden die Körperfettverteilung und der hepatische Lipidgehalt mittels Magnetresonanzbildgebung bzw. -spektroskopie bestimmt. Es wurden Ernährungstagebücher von 15±1 repräsentativen Tagen mithilfe des Computerprogramms DGE-PC ausgewertet. Ergebnisse: Während der Lebensstilintervention wurden pro Person im Durchschnitt 1820±30 Kalorien und 25±6g Ballaststoffe verzehrt. Body Mass Index (BMI) (von 29,2±0,5 auf 28,2±0,4kg/m², p Schlussfolgerung: Kalorienrestriktion und gesteigerte Ballaststoffaufnahme führen unabhängig voneinander zur Gewichtsabnahme. Gesteigerte Ballaststoffaufnahme hat über die Effekte der verringerten Kalorienzufuhr positive Effekte auf die Körperfettverteilung und den Leberfettgehalt. Effekte eines sporttherapeutischen Trainingsprogramms auf die körperliche und motorische Leistungsfähigkeit bei adipösen Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlicher BMI-Perzentile

Hintergrund: Mehrere Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen erhöhtem Ferritin und dem Typ 2 Diabetes (T2DM). Als mögliche Ursache durch die eine Eisenakkumulation den Glucosestoffwechsel beeinflussen kann wird z.B. eine verminderte Fähigkeit des Insulins zur Suppression der Gluconeogenese diskutiert. Wir untersuchten deshalb die Hypothese, ob basale (b) Serum Ferritinwerte eine Vorhersage von Parameteränderungen des Glucosestoffwechsel (IS, Glucosetoleranz) während eines Lifestyle-Interventions-Programm (LIP) erlauben. Methoden: Untersucht wurden 63 Frauen (f) (Alter 43.5±1.4) und 43 Männer (m)(46.3±1.7) aus dem TUebinger LIP (TULIP) zum Ausgangswert (b) und Follow up (fu, nach 9 Monaten). Dieses Programm beinhaltet regelmäßigen Ausdauersport und Diätberatung. Bei allen Teilnehmern wurde zu b und fu ein OGTT durchgeführt und anschließend die Insulinsekretion und die IS berechnet. Ergebnisse: Durch das LIP verringerte sich der BMI f:29.1±0.7kg/m² vs. 28.3±0.6, pZusammenfassung: Hohe basale Serum Ferritin Werte bei m sind assoziiert mit einer geringeren Änderung des postprandialen Glucosestoffwechsels und der Insulinwirkung im Rahmen einer Lifestyle Intervention. Deshalb scheinen erhöhte Serum Ferritin Werte den geringeren Erfolg einer LIP vorauszusagen.

Insulin resistance, impaired insulin secretion, and low adiponectin levels have been shown to be predictors for type 2 diabetes. However, it is not yet clear whether these associations (1) are independent of changes in body weight, or (2) are valid for changes in glucose tolerance in the prediabetic state. Sixty-two non-diabetics (50 with normal glucose tolerance) aged 41 ± 11 years, BMI 30.5 ± 5.3 kg/m² (mean ± SD) were studied twice with a standard oral glucose tolerance test (oGTT, mean follow-up time 3.0 ± 1.8 years (mean ± SD) [range 0.5 - 6.5 years]). Insulin sensitivity and insulin secretion were estimated from oGTT using validated indices. Two-hour blood glucose during oGTT deteriorated over time (baseline 2 h glucose 6.32 ± 0.21 vs. follow-up 2 h glucose 7.14 ± 0.22 mM, p < 0.001) while the percentage body fat did not change (32.7 ± 1.2 vs. 32.6 ± 1.2 %, p = 0.46). Follow-up 2 h blood glucose was predicted by adiponectin (p = 0.01), baseline insulin sensitivity (p = 0.02) and baseline insulin secretion relative to insulin sensitivity (p = 0.03) independent of sex, age, baseline 2 h blood glucose or change in percentage body fat. Our results suggest that low adiponectin levels, insulin resistance and low beta cell function predict the continuous deterioration of glucose tolerance in early prediabetic states, independent of changes in adiposity. Therefore, the early influence of these parameters should be the subject of future prevention programs to prevent deterioration of glucose tolerance.

Elevated serum gamma-glutamyltransferase (GGT) concentrations have been related to features of the metabolic syndrome as well as increased risk of cardiovascular and liver disease. More recently, elevated GGT levels were shown to predict development of type 2 diabetes in a longitudinal study from Korea. The aim of the present study was to test the hypothesis that serum GGT is associated with glucose tolerance, insulin sensitivity and beta-cell function in a healthy, non-diabetic Caucasian population from the Tübingen family study. Insulin sensitivity was estimated by oGTT (n = 850) or measured by hyperinsulinemic euglycemic clamp (n = 245), respectively. A subgroup (n = 70) underwent additional determination of intrahepatic lipid content using ¹H magnetic resonance spectroscopy. Serum GGT was positively correlated with two-hour glucose during oGTT (r = 0.15, p < 0.0001) and negatively correlated with insulin sensitivity from oGTT (r = - 0.31, p < 0.0001) and clamp (r = - 0.27, p < 0.0001). The relationship between GGT and insulin sensitivity remained significant after adjusting for sex, age, BMI, and AST using multivariate regression analysis. Inclusion of serum triglyceride levels as a parameter of lipid metabolism kept the relationship significant in the oGTT group (p < 0.0001), but not in the smaller clamp group (p = 0.11). Additionally, serum GGT was positively correlated with hepatic lipid content (r = 0.49, p < 0.001) independent of sex, age, BMI, AST or serum triglycerides. There was no significant correlation between GGT and the index for beta-cell function after adjusting for age, sex, BMI and insulin sensitivity (p = 0.74). In conclusion, elevated serum GGT levels predict glucose intolerance probably via insulin resistance rather than beta-cell dysfunction. This may be primarily related to hepatic insulin resistance and increased intrahepatic lipids. The association observed between elevated hepatic lipids and reduced insulin sensitivity might explain the increased diabetes risk observed in subjects with elevated serum GGT concentrations. In the absence of overt liver disease, elevated serum GGT concentrations may point the clinician to incipient disturbances in the glucose metabolism.

The peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1 (PGC-1) is involved in regulation of fatty acid oxidation, skeletal muscle fiber type specificity, and gluconeogenesis. The prevalent Gly482Ser variant in PGC-1 was shown to be associated with type 2 diabetes in some but not all studies. Moreover, it is unclear whether it influences prediabetic subphenotypes in non-diabetic populations. We studied the association of this variant with glucose tolerance (oral glucose tolerance test), insulin sensitivity (euglycemic hyperinsulinemic clamp) of glucose disposal and antilipolysis, insulin secretion (hyperglycemic clamp, 10 mM), maximal oxygen consumption (VO₂max, bicycle ergometry), and intramyocellular lipids (magnetic resonance spectroscopy, tibialis and soleus muscle) in a normal glucose tolerant German cohort (n = 423) and a normal (n = 65) and impaired glucose tolerant (n = 94) cohort from the Netherlands. No statistically significant association with an examined phenotype was detected in any of the study cohorts. Specifically, VO₂max and the soleus-to-tibialis ratio of intramyocellular lipid contents as a surrogate parameter of fiber type specificity was not different between the genotype groups. We conclude, that the Gly482Ser variant in PGC-1 is not associated with diabetes-related traits or skeletal muscle fiber type composition in a non-diabetic German and Dutch population.

Background and aim: Insulin resistance is one of the main features of both polycystic ovary syndrome (PCOS) and type 2 diabetes. Several polymorphisms in genes related to insulin action have been demonstrated to be associated with type 2 diabetes mellitus (T2DM). However, less is known about the association of such susceptibility genes for T2DM with PCOS. Methods: We therefore compared 57 women with confirmed PCOS to a control cohort of 567 nondiabetic healthy female women from our Tübinger Family Study database. All subjects were genotyped for common polymorphisms in the adiponectin gene exon 2, Pro12Ala in PPAR(2, CAPN10 SNP 43, 44 and 45, Gly972Arg in IRS-1, Gly1057Asp in IRS-2, human winged Helix/ Forkhead transcription factor FOXC2 promotor region. To determine glucose tolerance a standard 75g WHO OGTT was performed. Insulin sensitivity index was estimated from the OGTT. Results: In PCOS-women compared to controls, we found a statistically significant difference in 2-hr glucose (6.5±0.2 vs. 6.0±0.06, p=0.03), fasting insulin (79±7.1 vs. 53.4±1.8, p=0.02), insulin sensitivity estimated from the OGTT (12.4±1.1 vs. 19.1±0.5, p=0.0001), serum triclyceride (138±11 vs. 105±3, p=0.003), serum HDL (50±2 vs. 61±1, p=0.0001) and serum testosterone (62±5 vs. 41±1, p=0.01), after adjusting for age and % body fat. In women with PCO syndome we found a significantly higher number of homozygous carriers of the T allele of T-G polymorphism in adiponectin exon 2 after adjusting for age and % body fat (2.6% vs.13%, p=0.007). All other polymorhisms tested showed no significant association with PCOS (all p>0.5). Conclusion: In women with PCOS characterised by insulin resistance and features of the metabolic syndrome, we found an increased frequency of the T-G polymorphism in the adiponectin exon 2 gene. However, other common polymorphisms in genes related to insulin resistance and type 2 diabetes showed no association to PCOS.