Holm Schneider

The lubricating and moisturizing function of laryngeal mucus is increasingly recognized as a key contributor to phonation, yet its direct sampling is invasive. Saliva offers a noninvasively collectable alternative for investigating viscoelastic properties both as a surrogate for laryngeal mucus and with regard to its own role, particularly in ectodermal dysplasia (ED), where dysfunction of certain eccrine glands is associated with reduced salivary flow, characteristic voice quality, and difficulties in chewing/swallowing. A rheological characterization was performed on stimulated saliva (SS) from patients with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) and matched healthy controls, and SS was compared with resting saliva (RS) from previous cohorts. SS was measured using a plate–plate rheometer with stress-controlled oscillatory frequency sweeps (f = 1–10 Hz; τ = 0.1 Pa) and strain sweeps (0.01–20 Pa; f = 0.5 Hz). ED saliva tended to exhibit lower storage and loss moduli at low frequencies/low strains, with convergence toward or exceedance of control values at higher frequencies/strains, indicating altered viscoelastic behavior. In healthy controls, pronounced rheological differences between resting and stimulated conditions were observed, whereas these differences were substantially attenuated in ED, most notably in adult males. Strikingly, RS from male XLHED patients closely resembled SS from healthy male controls, suggesting that “resting” saliva collection in XLHED may involve unintended functional stimulation or reflect varying degrees of impairment of the different salivary glands in XLHED. Overall, the data indicate disease- and sex-specific alterations in salivary viscoelasticity, potentially reflecting altered gland-specific secretion and/or macromolecular composition. Conclusions about the molecular basis and functional relevance require compositional, gland-specific, extensional, and tribological validation.

Zusammenfassung: Bei Verdacht auf eine bedeutsame Krankheit oder Fehlbildung eines ungeborenen Kindes soll die Schwangere laut Schwangerschaftskonfliktgesetz unter Hinzuziehung von Ärztinnen und Ärzten beraten werden, „die mit dieser Gesundheitsschädigung bei geborenen Kindern Erfahrung haben“. Der vorliegende Beitrag geht auf die Hintergründe und Ziele fachübergreifender Beratung von Schwangeren bzw. Elternpaaren durch Kinder- und Jugendärzte ein und verdeutlicht ihre Notwendigkeit an Beispielen wie Chromosomenanomalien, Mehrlingsschwangerschaften, Gesundheitsschäden mit pränatalen Behandlungsoptionen oder seltenen Krankheiten. Ausgehend von den Erfahrungen am Universitäts-Perinatalzentrum Franken werden Inhalte und Gestaltungsmöglichkeiten des Beratungsprozesses diskutiert, der Eltern dabei unterstützen soll, sich das Leben ihres Kindes nach der Geburt besser vorstellen zu können und durchdachte, verantwortungsbewusste Entscheidungen zu treffen.

Background: Pathogenic EDA gene variants underlying X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia cause either anhidrosis (null mutations) or hypohidrosis (hypomorphic mutations). Due to their inability to sweat, heat-stressed individuals with EDA null mutations are unable to regulate their body temperature without external cooling and are thus vulnerable to heat-induced injury. For the purpose of developing a therapeutic intervention it would be necessary to know what sweat production is sufficient for normal thermoregulation, e.g., by correlating perspiration in a standard test with thermoregulatory ability, so that a certain sweat volume can be used as an endpoint in clinical trials of drug candidates. Methods: In patients with hypomorphic EDA mutations, perspiration in response to pilocarpine iontophoresis was determined with the Macroduct sweat collector and volumetry after 30 minutes. Parental- or self-reported heat intolerance and clinical signs of overheating were recorded. If sweat production was borderline, exercise-induced and thermal sweating were assessed by infrared thermography of the skin and core temperature monitoring. In addition, a systematic review of the literature reporting sweat volumes obtained after pilocarpine iontophoresis and thermoregulatory ability of patients with hypomorphic EDA mutations was performed. Results: We studied a rare cohort of individuals with hypomorphic EDA mutations ( n = 14) managed at the German national centre for ectodermal dysplasias. Subjects who produced more than 15 µL of sweat upon stimulation with pilocarpine did not show heat intolerance or signs of overheating. Pilocarpine-induced sweating of 16 µL/30 min in early childhood was found to correlate with normal thermoregulation at the age of 10 years. The literature review suggested that a pilocarpine-induced sweat production of 15 µL/30 min in boys indeed represents the bottom of the normal range. Conclusion: A sweat volume ≥15 µL, measured in a standard test on male infants using the Macroduct system, appears to indicate normal thermoregulatory capacity in the European climate.

The diagnosis of an ectodermal dysplasia (ED) is often made by dermatologists. Some of the more than 50 distinct ectodermal dysplasias, however, are still largely unknown and their pathogenesis is poorly understood. Since we recently discovered that variants of the Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6) gene IRF6 may cause ED, we have further investigated the link between this gene and maldevelopment of tissues originating from the embryonic ectoderm. Disease characterization in two previously reported subjects and one newly identified patient (mosaic status) included systematic clinical and genetic evaluation, assessment of all available patient records and dental radiographs, hearing tests and immunostaining of skin samples. Structural models of native and mutant IRF6 were analysed to elucidate the pathogenesis. IRF6‐associated ED, a combination of natal teeth (irregularly), absent sweat glands, hidradenitis suppurativa‐like symptoms, onychodysplasia, agenesis of numerous deciduous and permanent teeth, and sensorineural hearing impairment, was linked to amino acid substitutions in a region between the DNA‐binding domain and the protein‐binding domain of IRF6, which has not yet been assigned a function. Genotype–phenotype correlations from a total of five patients and immunohistochemical data support the assumption that IRF6‐associated ED is based on a gain‐of‐function mechanism. Thus, IRF6 variants are not only the cause of Van der Woude syndrome and popliteal pterygium syndrome, two diseases with cleft lip/palate as common features, but are most likely responsible also for a new, challenging syndrome without orofacial clefting. Our results facilitate accurate and early diagnosis in affected individuals and may pave the way for specific treatment.

Background: Hypohidrotic ectodermal dysplasia (HED) includes some rare congenital disorders affecting the skin, its appendages, and the teeth. Although hypohidrosis can be life-threatening, research on the impact of HED on the patient’s quality of life has been very limited so far. Aiming at the development of a condition-specific patient-reported outcome measure (PROM) assessing health-related quality of life (HRQoL), we studied the HRQoL of children and adolescents with HED. Methods: Focus (group) interviews were conducted with patients at the age of 8 to 17 years and parents of patients aged 2–17 years, all recruited from the HED patient registry of the University Hospital Erlangen, Germany. A qualitative interview analysis was performed, identifying key themes and generating a category system based on relevant interview excerpts. Using the Card-sorting method, an item list for the pilot version of the questionnaire was made. Results: Eleven focus (group) interviews with 9 children/adolescents and 22 parents provided information on 24 patients. The analysis identified 562 statements about HRQoL, which were categorized into six main domains: physical well-being, emotional well-being, social well-being, autonomy, childcare/school/education, and parental well-being. On the basis of these statements, age-adjusted pilot versions of a questionnaire were developed, consisting of 83 items each: (1) an observer report for parents of children aged 2–7 years, (2) a self-report combined with an observer report for children and adolescents aged 8–17 years. Conclusions: This study is the first to explore HRQoL of children and adolescents with HED through qualitative interviews. Our findings highlight the impact of heat intolerance on daily life, the emotional burden of physical limitations, and the crucial role of coping strategies, social inclusion, and supportive relationships. The final validation of the new PROM, which shall enable the systematic integration of patient perspectives into clinical practice and research, is underway.

Congenital ichthyoses (CI) are rare, inherited skin disorders characterized by hyperkeratosis, scaling and fissuring that significantly impair patients' quality of life. Treatment options are limited, with systemic retinoids reserved for severe cases owing to their adverse effect profile. This open‐label, single‐arm, maximal‐use trial investigated the systemic exposure and safety of a topically administered isotretinoin ointment (TMB‐001 0.05%) in patients with moderate‐to‐severe CI. Thirty‐four patients aged ≥6 years applied TMB‐001 0.05% under maximal‐use conditions (twice daily to 75%–90% of the body surface area) for 14 days, with continued application for another 10 weeks. Exposure levels for TMB‐001 0.05% and its metabolites were < 1% of those observed after single oral administration of 80 mg isotretinoin to healthy adults. A majority of patients had local safety or tolerability issues, most of which were mild. Overall, the treatment was well tolerated with no evidence of systemic toxicity.

Background: X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) is a severe genetic disorder that may be treatable with short-term protein replacement therapy during fetal development. This is currently being investigated in a multicenter clinical trial. Affected fetuses can be identified by the number of tooth germs during a routine ultrasound scan in mid-gestation. To understand the attitudes of female XLHED carriers towards prenatal treatment and ultrasonographic screening of the fetus, we analyzed an earlier and a very recent survey among those women and the actual decisions of potential trial participants. Methods: Initial analyses were based on a self-administered survey of 167 female XLHED carriers conducted in 2011. A similar questionnaire was completed 12 years later by 72 female XLHED carriers aged 18–45 years. Subsequently, both the path to diagnosis and further decision-making of the first 33 pregnant women screened for participation in the EDELIFE trial were investigated. Results: Most women diagnosed with XLHED considered this disease as an obstacle to having children: About one third had decided not to have children, another third would monitor their pregnancy using invasive genetic testing. In both surveys, a small number of women stated that they would consider termination of pregnancy depending on the test result. When it came to participating in the clinical trial, 80% were likely to take part (17% moderately likely, 63% very likely). Among the first pregnant women screened for this trial, 48% underwent invasive tests, while 52% relied on non-invasive tooth germ imaging for fetal XLHED diagnosis. One pregnancy with an affected fetus was terminated, another one resulted in a miscarriage, one woman declined to participate in the trial, and 12 women (80%) decided to have the affected fetuses treated. Conclusion: Ultrasound-based screening and prenatal treatment of the fetus are viewed positively by the vast majority of female XLHED carriers.

Zusammenfassung: Der breite Einsatz nichtinvasiver Pränataltests (NIPT) hat vorgeburtliche Diagnostik auf Chromosomenanomalien von der Ausnahme zur Regel werden lassen. Ein häufiger Befund ist der Verdacht auf eine Trisomie 21 des Fetus, der das Angebot fachübergreifender Beratung nach sich ziehen sollte. Deren Bedeutung für die Entscheidungsfindung der Schwangeren wurde bisher nicht untersucht. Vollständig anonymisierte Daten zur pädiatrischen Beratung von 251 Schwangeren wegen unklarer NIPT-Befunde, Verdachts auf eine fetale Trisomie 21 oder schon gesicherter Diagnose wurden retrospektiv ausgewertet. Sämtliche Beratungen zum Thema Trisomie 21 in dieser Kohorte waren durch denselben erfahrenen Kinderarzt erfolgt, der das Gespräch erst beendete, wenn die Ratsuchenden keine Fragen mehr hatten, und stets anbot, direkten Kontakt zu Familien zu vermitteln, in denen ein Kind mit Trisomie 21 lebt. Kontaktaufnahmen mit solchen Familien sowie der Ausgang der Schwangerschaft wurden jeweils erfasst. Die Datenanalyse umfasste deskriptive Statistik und geeignete statistische Tests. Relevant für die Entscheidung der Schwangeren über die Fortsetzung oder den Abbruch der Schwangerschaft schienen insbesondere der Zeitpunkt des pädiatrischen Beratungsgesprächs, dessen Dauer sowie die Kontaktaufnahme zu Familien mit einem betroffenen Kind zu sein. Bei Verdacht auf eine fetale Trisomie 21 ist zeitnahe und ausführliche pädiatrische Beratung sowie der Kontakt zu Betroffenen von entscheidender Bedeutung.

Seit nichtinvasive Pränataltests (NIPT) in Deutschland zum Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen gehören, ist die vorgeburtliche Diagnostik auf Chromosomenanomalien von der Ausnahme fast zur Regel geworden. Von Juli 2022 bis Juni 2023 wurden ca. 63000 NIPT pro Quartal als Kassenleistung in Anspruch genommen. Das entspricht einem Test auf 2,5 Geburten. Zugleich stieg die Zahl der gemeldeten Schwangerschaftsabbrüche deutlich [1]. Anders als vom Gesetzgeber gedacht werden NIPT inzwischen als Screening-Verfahren genutzt, das vermutlich in vielen Fällen über Leben und Tod eines ungeborenen Kindes entscheidet – am häufigsten eines Kindes mit Trisomie 21. Hängt also in unserem Land, wo doch bei jeder Gelegenheit das Lob der Vielfalt erklingt, das Lebensrecht noch ungeborener Menschen davon ab, ob das Chromosom 21 zwei- oder dreifach vorhanden ist? Am 24. April 2024 diskutierte der Bundestag einen fraktionsübergreifenden Antrag mit dem Titel „Kassenzulassung des nichtinvasiven Pränataltests – Monitoring der Konsequenzen und Einrichtung eines Gremiums“ (Drucksache 20/10515), den die Abgeordneten schließlich an den federführenden Gesundheitsausschuss überwiesen [2]. Hinzu kommt das weithin fehlende Bewusstsein, dass ein NIPT in der Frühschwangerschaft nicht die DNA des Fetus, sondern des Trophoblasten (also der Plazenta) untersucht, was je nachdem, welche Anomalie entdeckt werden soll, mit einem positiven prädiktiven Wert von teilweise unter 50% einhergeht [3] [4]. Falsch-positive NIPT-Ergebnisse könnten ein Grund für die steigende Abbruchrate im ersten Trimenon sein, wenn Schwangere die erst später mögliche Verifizierung des Befundes – an mittels Amniozentese gewonnenen kindlichen Zellen – nicht abwarten wollen [5]. Die erneute Debatte über ein Screening auf nicht therapierbare genetische Normabweichungen tut not, aber verlangt die geschilderte Entwicklung nicht ebenso dringend nach einer besseren Beratung Schwangerer, die Testbefunde erhalten und innerlich verarbeiten müssen? Im Vorstand der DGPM sind wir uns einig, dass dies unsere Fachgesellschaft in besonderer Weise betrifft. Laut dem Schwangerschaftskonfliktgesetz (SchKG § 2a) ist bei der Eröffnung einer kritischen Diagnose eine Schwangere von ihrer Ärztin oder ihrem Arzt unter Hinzuziehung von Fachärzten, „die mit dieser Gesundheitsschädigung bei geborenen Kindern Erfahrung haben“, zu beraten [6]. In der Praxis ergeben sich für Pränataldiagnostiker oft Schwierigkeiten, kurzfristig einen Facharzt zu finden, der tatsächlich mit Betroffenen zu tun hat und sich genug Zeit für die Weitergabe seiner Erfahrungen an die Ratsuchende nehmen kann. Nicht alle Frauenärzte haben unmittelbar Zugang zu Expertennetzwerken. Oft wäre es der beste Weg für die Schwangere, selbst eine Familie kennenzulernen, in der ein Kind mit der betreffenden Beeinträchtigung lebt, denn so erhielte sie Informationen aus erster Hand. Viele Familien, ob als Teil einer Selbsthilfegruppe oder als private Ansprechpartner, sind dazu bereit. Deshalb gehört zu jedem meiner Beratungsgespräche das Angebot, direkten Kontakt zu einer solchen Familie zu vermitteln. Das gilt für häufige Diagnosen wie Trisomie 21 und in noch stärkerem Maße für die seltenen. Anfang 2013, kurz nach der Zulassung der ersten NIPT in Deutschland, entstand die Bayerische Down-Syndrom-Initiative „Eltern für Eltern“. Hintergrund dieser Initiative war die gesellschaftliche Debatte um den PraenaTest^®, die auch in der Ärzteschaft geführt wurde [7]. Engagierte Eltern erstellten einen Flyer, mit welchem der von Pränatalmedizinern, Humangenetikern und Pädiatern artikulierte Bedarf gedeckt werden sollte, Schwangeren unkompliziert den Kontakt zu Kindern oder Jugendlichen mit Trisomie 21 und ihren Eltern zu ermöglichen. Die zahlreichen Familien, die hier ihre Telefonnummern und E-Mail-Adressen veröffentlichten, waren und sind offen für jeden, der sich meldet [8]. Als Mitglied des Medizinischen Beirats der Elterninitiative durfte ich anschließend die Erfahrung machen, dass dieser Flyer von den Pränataldiagnostikern und ihren Patientinnen sehr gern angenommen wird und tatsächlich „eine Lücke füllt“. Zwischen 2015 und 2023 nahmen 78 von 109 Schwangeren, in deren Beratung nach Übermittlung der Trisomie-21-Diagnose ich als Kinderarzt eingebunden war, Kontakt zu einer der im Flyer verzeichneten Familien auf: mehr als 70%! Nur eine einzige Frau entschied sich danach für den Abbruch der Schwangerschaft. Von den übrigen 77 Müttern haben etliche inzwischen selbst wieder Schwangeren in einer ähnlichen Situation Einblick in den Familienalltag ihres Kindes mit Extrachromosom gewährt. Diese positiven Erfahrungen machten Mut, die enge, vertrauensvolle Zusammenarbeit von Pränataldiagnostikern und Neonatologen in der DGPM für eine neue Arbeitsgruppe zu nutzen, die seit April 2024 aktiv ist. Sie hat das Ziel, Wege aufzuzeigen, wie bundesweit die pränatale Beratung um die Perspektive von Familien, in denen ein betroffenes Kind lebt(e), und/oder von ausgewiesenen Experten für die jeweilige Krankheit ergänzt und damit verbessert werden könnte – insbesondere bei seltenen oder schwerwiegenden Diagnosen. Zwar ist die gemeinsame Beratung von Eltern vorgeburtlich erkrankter Kinder vielerorts schon Alltag, aber sie bleibt ausbaufähig. Als gutes Beispiel mag hier das Vorgehen bei pränatal erkannten Herzfehlern dienen: Die Einbeziehung von Kinderkardiologen, die den Behandlungsplan entwerfen, und der Verweis auf Patientenorganisationen sind heute selbstverständlich. Festlegungen zum prä- und perinatalen Management werden in interdisziplinären Besprechungen von Gynäkologen, Neonatologen und weiteren Spezialisten getroffen. Kontakte zu Betroffenen herzustellen, bereitet selten Mühe. Ähnliches wäre auch für andere Krankheitsgruppen erstrebenswert. In unserer Arbeitsgruppe, die aus vier Vorstandsmitgliedern der DGPM besteht (Prof. Dr. Brigitte Strizek, Prof. Dr. Angela Köninger, Priv.-Doz. Dr. Angela Kribs und Prof. Dr. Holm Schneider), werden als konkretes Unterstützungsangebot für pränatale Beratungen aktuell folgende Vorschläge diskutiert: Weitere Vorschläge und Rückmeldungen zu dieser Initiative an den Vorstand der DGPM sind herzlich willkommen! Article published online: 22 July 2024 © 2024. Thieme. 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