Peter Lamprecht

Given the strong association between major histocompatibility complex (MHC) class I and psoriatic arthritis (PsA), and the role of the MHC in antigen presentation potentially driving immunopathology, we performed mass spectrometry-based immunopeptidome analysis to identify MHC class I-bound peptides in PsA. MHC class I expression on circulating immune cells was determined by flow cytometric analysis. MHC class I-bound peptides were isolated via immunoaffinity purification and identified by mass spectrometry in PsA patients and healthy controls. MHC class I expression was increased on circulating immune cells in PsA. MHC class I immunopeptidome analysis revealed a high prevalence of peptides of nine-amino-acid length originating from intracellular source proteins, typical for MHC class I antigen presentation. Analysis of the MHC class I immunopeptidome showed a greater relative abundance of glutamic acid at position 2 in nonamers from PsA patients, but not controls. This finding was further corroborated by an unsupervised clustering analysis showing five different clusters in healthy individuals and six in PsA, with one featuring higher abundance of glutamic acid at position 2. The glutamic acid-containing PEQLRKLFI peptide from the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 (hnRNP A1) was exclusively identified in PsA patients both via MHC class I immunopeptidome analysis and via PEPperMap epitope mapping. In PsA, MHC class I expression is increased on circulating immune cells, and the MHC class I immunopeptidome is perturbed, with disease-related skewing towards greater relative abundance of glutamic acid at position 2 in nonamers and presentation of a unique peptide motif from the putative autoantigen hnRNP A1.

Zusammenfassung: Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) sind zwei zur ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) zählende Entitäten. Beiden Erkrankungen liegt eine systemische nekrotisierende Kleingefäßvaskulitis zugrunde, die jedes Organ betreffen kann. Bei der GPA ist zusätzlich eine in der Regel den Respirationstrakt betreffende extravaskuläre nekrotisierende granulomatöse Entzündung vorzufinden. Das klinische Bild wird in der Mehrzahl der Fälle durch ein pulmorenales Syndrom mit alveolärer Hämorrhagie und rapid-progressiver Glomerulonephritis sowie weitere Organmanifestationen bestimmt. Bei der GPA imponiert zudem die fast regelhafte Mitbeteiligung des oberen Respirationstrakts. Die GPA ist mit Anti-Neutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (ANCA) mit einer Spezifität für die Proteinase 3 (PR3-ANCA) und die MPA für Myeloperoxidase (MPO-ANCA) assoziiert. Die immunsuppressive Therapie richtet sich nach der Krankheitsaktivität und Schwere der Organbeteiligung.

Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) sind zwei zur ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) zählende Entitäten. Beiden Erkrankungen liegt eine systemische nekrotisierende Kleingefäßvaskulitis zugrunde, die jedes Organ betreffen kann. Bei der GPA ist zusätzlich eine in der Regel den Respirationstrakt betreffende extravaskuläre nekrotisierende granulomatöse Entzündung vorzufinden. Das klinische Bild wird in der Mehrzahl der Fälle durch ein pulmo-renales Syndrom mit alveolärer Hämorrhagie und rapid-progressiver Glomerulonephritis sowie weitere Organmanifestationen bestimmt. Bei der GPA imponiert zudem die fast regelhafte Mitbeteiligung des oberen Respirationstrakts. Die GPA ist mit Anti-Neutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (ANCA) mit einer Spezifität für die Proteinase 3 (PR3-ANCA) und die MPA für Myeloperoxidase (MPO-ANCA) assoziiert. Die immunsuppressive Therapie richtet sich nach der Krankheitsaktivität und Schwere der Organbeteiligung. Granulomatosis with polyangiitis (GPA) and microscopic polyangiitis (MPA) are two entities of ANCA-associated vasculitis (AAV). Both diseases are characterised by systemic necrotising small-vessel vasculitis, which can affect any organ. In GPA, extravascular necrotising granulomatous inflammation, usually affecting the respiratory tract, is found in addition. In the majority of cases, the clinical presentation is dominated by a pulmonary-renal syndrome with alveolar haemorrhage and rapidly progressive glomerulonephritis. Other organ involvement is found as well. In GPA, the upper respiratory tract is commonly affected. GPA is associated with anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA) with specificity for proteinase 3 (PR3-ANCA) and MPA with specificity for myeloperoxidase (MPO-ANCA). Immunosuppressive therapy depends on disease activity and the severity of organ involvement. Article published online: 21 November 2022 © 2022. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany

Zusammenfassung Bei den Vaskulitiden handelt es sich um entzündliche Erkrankungen von Blutgefäßen, hervorgerufen durch autoimmune oder infektiöse Prozesse, die mit einer Alteration und Zerstörung der Gefäßwand einhergehen. Unter histopathologischen Gesichtspunkten werden hinsichtlich des Entzündungsmusters granulomatöse von nekrotisierenden Vaskulitiden unterschieden. Granulomatöse Vaskulitiden zeichnen sich durch intramurale vorwiegend lymphohistiozytäre Infiltrate mit Ausbildung von Riesenzellen aus. Hierzu zählen die Riesenzellarteriitis (RZA) sowie Takayasu-Arteriitis (TAK). Demgegenüber zählt die Anti-Neutrophile zytoplasmatische Autoantikörper(ANCA)-assoziierte Vaskulitis (AAV) zur Gruppe der nekrotisierenden Vaskulitiden. Die AAV umfasst die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), mikroskopische Polyangiitis (MPA) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Die GPA und EGPA sind neben der systemischen nekrotisierenden Kleingefäßvaskulitis durch eine extravaskuläre granulomatöse nekrotisierende Entzündung charakterisiert, die hauptsächlich den oberen und/oder unteren Respirationstrakt betrifft, bei EGPA überdies mit eosinophiler Komponente. Die granulomatösen Läsionen sind Teil des autoimmunen Prozesses und gehen mit Gewebsschäden einher.

Zusammenfassung Die Kleingefäßvaskulitis ist durch eine nekrotisierende Entzündung der Gefäßwand mit prädominantem Befall von kleinen intraparenchymatösen Arterien, Arteriolen, Kapillaren und Venolen charakterisiert. Mittelgroße und gelegentlich auch große Gefäße können mitbeteiligt sein. Hierbei wird unter immunpathologischen und serologischen Gesichtspunkten die antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper(ANCA)-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis) von den Immunkomplexvaskulitiden unterschieden. Zu den Immunkomplexvaskulitiden zählen die Ig(Immunglobulin)A Vaskulitis, kryoglobulinämische Vaskulitis, hypokomplementämische Urtikariavaskulitis (Anti-C1q Vaskulitis) und die Anti-glomeruläre Basalmembranerkrankung. Epidemiologische und Hochdurchsatz-sequenzierungsbasierte Studien haben in den letzten Jahren wesentlich zur Identifizierung von prädisponierenden Umweltfaktoren und genetischen Risikofaktoren beigetragen. ANCA und Immunkomplexe können unter spezifischen Bedingungen eine vorzeitige intravasale endothelnahe Aktivierung von neutrophilen Granulozyten mit Degranulierung und Freisetzung von Enzymen und reaktiven Sauerstoffspezies induzieren, die zur Gefäßschädigung führt. Bei der Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis tragen verschiedene Faktoren wie beispielsweise eine Barrierestörung und Dysbiose des Mikrobioms zur hauptsächlich den Respirationstrakt betreffenden extravaskulären Granulombildung bei.

ANCA-associated vasculitis (AAV) comprises granulomatosis with polyangiitis (GPA), microscopic polyangiitis (MPA), and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA). While systemic vasculitis is a hallmark of all AAV, GPA is characterized by extravascular granulomatous inflammation, preferentially affecting the respiratory tract. The mechanisms underlying the emergence of neutrophilic microabscesses; the appearance of multinucleated giant cells; and subsequent granuloma formation, finally leading to scarred or destroyed tissue in GPA, are still incompletely understood. This review summarizes findings describing the presence and function of molecules and cells contributing to granulomatous inflammation in the respiratory tract and to renal inflammation observed in GPA. In addition, factors affecting or promoting the development of granulomatous inflammation such as microbial infections, the nasal microbiome, and the release of damage-associated molecular patterns (DAMP) are discussed. Further, on the basis of numerous results, we argue that, in situ, various ways of exposure linked with a high number of infiltrating proteinase 3 (PR3)- and myeloperoxidase (MPO)-expressing leukocytes lower the threshold for the presentation of an altered PR3 and possibly also of MPO, provoking the local development of ANCA autoimmune responses, aided by the formation of ectopic lymphoid structures. Although extravascular granulomatous inflammation is unique to GPA, similar molecular and cellular patterns can be found in both the respiratory tract and kidney tissue of GPA and MPA patients; for example, the antimicrobial peptide LL37, CD163⁺ macrophages, or regulatory T cells. Therefore, we postulate that granulomatous inflammation in GPA or PR3-AAV is intertwined with autoimmune and destructive mechanisms also seen at other sites.