Marie-Paule Hamon

Principal producteur d’énergie de la cellule eucaryote, la mitochondrie est aussi une source majeure d’espèces réactives de l’oxygène et une cible privilégiée des dommages oxydatifs causés aux protéines. Face à ces mécanismes impliqués dans le vieillissement et un nombre important de pathologies, la mitochondrie dispose de systèmes de maintenance des protéines parmi lesquels la protéase Lon. L’objectif de cette thèse a été de préciser le rôle de cette protéase de la matrice mitochondriale impliquée dans l’homéostasie des protéines mitochondriales et l’élimination des protéines oxydées. Cette étude menée sur des cellules HeLa transformées de façon à pouvoir significativement restreindre l’expression de Lon montre qu'une déficience en Lon affecte l’homéostasie protéique en élevant les niveaux de protéines carbonylées. Nous avons aussi identifié un certain nombre de protéines présentant une variation des niveaux d’expression et des modifications oxydatives en absence de Lon. La fonction mitochondriale est également perturbée en absence de Lon puisque celle-ci s’accompagne d’une baisse de l’activité de la chaîne respiratoire. De plus, plus du tiers des protéines affectées par une défaillance en Lon sont mitochondriales et environ la moitié d’entre elles interviennent dans deux domaines : le métabolisme énergétique et le contrôle qualité des protéines. La fragmentation du réseau mitochondrial et de potentielles atteintes à l’intégrité de l’ADN mitochondrial notées dans les cellules sans Lon sont d’autres arguments en faveur d’une dysfonction mitochondriale. Enfin l’impact d’une déficience en Lon varie selon que le milieu de culture est supplémenté en glucose ou en galactose.

The analysis of tumor metabolism offers promising opportunities for developing new therapeutic strategies. Plant-derived polymolecular drugs can regulate cellular metabolism, making them potential candidates for treatment. This study examined the metabolic effects of plant-derived polymolecular drugs—P2Et, Anamu-SC, and Esperanza—on leukemic cell lines (lymphoid and myeloid types) and primary leukemic blasts. The metabolic analysis included oxidative status, glucose consumption, extracellular acidification, oxygen consumption, mitochondrial dynamics, and untargeted metabolomics. Additionally, the effect of co-treatment with conventional chemotherapeutic drugs was investigated. Results showed that P2Et and Anamu-SC reduced the viability and proliferation of all tumor cell lines, exhibiting antioxidant effects. Anamu-SC decreased reactive oxygen species levels in lymphoid tumor cells. Mitochondrial activity was selectively affected by the plant-derived polymolecular drugs, with Anamu-SC and Esperanza causing more significant, potentially reversible damage compared to P2Et. Anamu-SC and Esperanza increased levels of phosphatidylcholines and carnitines. The co-administration of plant-derived polymolecular drugs with chemotherapeutics improved the cytostatic efficacy of cytarabine. In conclusion, this research highlights the promising pharmacological activity of Anamu-SC and Esperanza as mitocans for the treatment of acute leukemia. The study emphasizes the practical significance of combining plant-derived polymolecular drugs with conventional chemotherapeutics to enhance their cytostatic efficacy.