Sara Elva Espinosa-Padilla

La enfermedad granulomatosa crónica es un error inmunológico innato, con herencia ligada al cromosoma X, causado por variantes patógenas en los genes de la oxidasa de nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato (NADPH), incluyendo el CYBB. Los pacientes con esta enfermedad presentan infecciones recurrentes y graves, e inflamación crónica. Usualmente, afecta a los varones y las mujeres son portadoras; sin embargo, excepcionalmente hay mujeres enfermas debido a la inactivación sesgada del cromosoma X que afecta al CYBB.El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas es la única terapia curativa para esta enfermedad. Se describe un procedimiento exitoso de trasplante haploidéntico en un caso raro secundario a inactivación sesgada del gen CYBB.Se trata de un caso poco frecuente de una niña con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X por inactivación sesgada de dicho cromosoma, y daño pulmonar por aspergilosis, que fue sometida con éxito a un trasplante haploidéntico de células progenitoras hematopoyéticas. Con un tratamiento conservador, su pronóstico habría sido desfavorable.Se practicó un trasplante haploidéntico de células progenitoras hematopoyéticas con acondicionamiento mieloablativo y profilaxis antimicrobiana, antifúngica e inmunosupresora. La función de la oxidasa de NADPH se evaluó mediante citometría de flujo antes del trasplante y después del mismo. Además, se identificó la variante patógena del gen CYBB.Antes del trasplante, se había encontrado en la paciente ausencia de la función de la oxidasa de NADPH. Se detectó la variante patógena c.1522_1523del/WT en el gen CYBB de la paciente y de su madre.

Background: Inborn errors of immunity ( IEIs ) affecting thymic cell development or function can result in thymic aplasia or hypoplasia, autoimmunity, and the generation of neutralizing autoantibodies (Auto‐Abs) targeting type I interferons ( IFNs ) ( AAN ‐I‐ IFNs ). FOXN1 is a master transcriptional regulator of thymic epithelial cells and the impact of the FOXN1 variants spans a spectrum from pathogenic to benign. In pediatric patients with heterozygous FOXN1 variants the full spectrum of clinical and immunological determinants remains to be defined. Methods: Using a luminex multiplex immunoassay, we assessed the presence of auto‐Abs against 14 cytokines. We then employed two complementary in vitro cellular assays to test the neutralizing capacity of circulating auto‐Abs against type I IFNs . Results: Here, we present the case of an 11‐year‐old child who presented at 20 days of age with multiple severe infections. Genetic analysis revealed a heterozygous FOXN1 variant: c.1448_1451del. The patient tested positive for auto‐Abs against type I IFNs. Functional assays confirmed the presence of auto‐Abs with neutralizing activity against IFN‐α2 (at both low [10 ng/mL] and high [50 ng/mL] concentrations) and against IFN‐ω (only at 0.1 ng/mL and 10 ng/mL), but not against IFN‐β. Five months later, following four doses of rituximab, circulating autoantibodies levels decreased by about 60%. Conclutions: These findings suggest that heterozygous FOXN1 variants can impair thymic development in a manner that promotes the selective emergence of neutralizing auto‐Abs against type I IFNs, thereby predisposing affected individuals to severe viral infections. Monitoring these auto‐Abs may support personalized therapeutic strategies for affected patients.

Background: Patients with chronic granulomatous disease (CGD) can develop hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), exacerbating mortality risk. Despite its clinical significance, data on HLH in CGD from international cohorts remain limited. This study aims to describe the occurrence of HLH in a cohort of patients with CGD, providing clinical insight into this association and emphasizing the need for early recognition and effective management. Methods: The records of 60 patients with CGD were reviewed. Those meeting the diagnostic criteria for HLH based on the HScore were included in the analysis. Both descriptive and inferential statistics were employed to evaluate the data. Results: Eleven patients (18.3%) fulfilled the HLH diagnostic criteria. The median interval between CGD genetic diagnosis and HLH onset was 36 months, with a median age at HLH diagnosis of 67 months. Infectious triggers were identified in eight cases, with Salmonella and Aspergillus species being the most common. One case involved an inflammatory trigger—multisystem inflammatory syndrome in children (MIS‐C) following SARS‐CoV‐2 infection. Mortality was high: 72.7% of the patients with HLH died. No significant difference ( p = .338) was observed between those who died after receiving only immunosuppressive therapy ( n = 2) and those who received both intravenous immunoglobulin and immunosuppressive therapy ( n = 6). Conclusion: HLH in CGD is associated with a high mortality rate. Notably, MIS‐C can present as an inflammatory trigger for HLH in this population. Careful evaluation of HLH parameters is recommended for all patients with CGD admitted with infection or inflammation to facilitate early diagnosis and guide management.

Chronic granulomatous disease (CGD) is an inborn error of immunity (IEI) caused by mutations in genes encoding components of the NADPH oxidase complex, leading to defective microbial killing and increased susceptibility to infections. This study analyzed clinical, genetic, and geospatial data from 238 CGD patients across eight Latin American countries. Genetic variants were identified in 141 patients (59%), with XL-CGD being the most common form (77%). Pneumonia (80%), lymphadenopathy (63%), and skin infections (55.5%) were frequent, with bacteria and fungi, such as Staphylococcus aureus, Aspergillus spp., and mycobacteria, as major pathogens. Antimicrobial prophylaxis was widely used, while IFN-γ was mainly prescribed in Mexico, mainly in cases of classic CGD (XL-CGD). Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) did not improve survival compared to prophylaxis. The leading cause of death was infection, particularly pneumonia and sepsis. XL-CGD patients had worse survival outcomes. The study highlights the need for improved genetic diagnosis, newborn screening, regional treatment guidelines, and expanded access to HSCT.

In chronic granulomatous disease (CGD), Aspergillus is the most common cause of invasive fungal infections and accounts for a high percentage of mortality. We recruited 45 patients of CGD with invasive aspergillosis (IA) events. The median age between the first CGD manifestation and first aspergillosis event was 65 mo. Mortality rate was 57.7% for proven aspergillosis events, 23.1% for probable events, and 19.2% for possible events (p = 0.038). Aspergillus fumigatus was the most common species. Comparing mortality with this cutoff point, 36% of those receiving 75 days (p = 0.05). 26 (58%) of the 45 patients died, out of which 18 (69%) had IA. Overall survival of the 45 patients was 80.8% at 64 mo. The high mortality rate of IA in CGD patients could be reduced by early suspicion, initiating correct antifungal treatment over a long period, and considering the performance of hematopoietic stem cell transplantation.

A homozygous deleterious IFN-γR1 variant (c.672G>A) was identified in a child with Mycobacterium tuberculosis infection and erythroderma. This case demonstrates that complete autosomal recessive IFN-γR1 deficiency can present with tuberculosis resembling BCG disease in endemic regions.

Objective: To describe a novel IKBKB variant linked to immune dysregulation and disseminated tuberculosis, alongside a review of pathogenic variants to outline their phenotypic spectrum.Material and methods: Observational case report and literature review.Results: A five-month-old girl from an endogamous Mexican population developed symptoms suggestive of Kawasaki disease which progressed to hemophagocytic syndrome. Mycobacterium bovis was found in her skin, blood, and bone marrow. She had received the Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine on the second day of life. Genetic testing revealed a homozygous pathogenic variant (PV) in the IKBKB gene (c.1705G>T, p.Glu569*). Both parents were heterozygous. Fourteen publications were found, encompassing 33 patients with 14 different PV, including the case described in this work.Discussion: Hypogammaglobulinemia, candidiasis and mycobacterial infections were common in most cases identified. Our case is unique in presenting with Kawasaki disease, hemophagocytic syndrome, and mycobacteria from skin, blood, and bone marrow.Conclusions: We identified a novel homozygous PV in the IKBKB gene, highlighting new clinical manifestations.

Introducción. La enfermedad granulomatosa crónica es un error innato de la inmunidad caracterizado por aumento de la susceptibilidad a desarrollar infecciones por hongos y bacterias, e inflamación no regulada. Se produce por defectos en la coenzima NADPH oxidasa y la proteína EROS.Objetivo. Caracterizar clínica y genéticamente cuatro pacientes con enfermedad granulomatosa crónica del Hospital Infantil de México Federico Gómez.Material y métodos. Los pacientes con diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica diagnosticados por la técnica de oxidación de dihidrorrodamina, fueron caracterizados molecular y genéticamente mediante la medición de la expresión de las subunidades de la NADPH oxidasa, y por secuenciación y análisis de exoma. Se obtuvieron diferentes variables de la historia clínica y se describió cada una de ellas.Resultados. Se describieron cuatro pacientes de sexo masculino con enfermedad granulomatosa crónica. En tres se encontró mutación del gen CYBB: dos tuvieron variantes patógenas sin sentido y el otro tuvo deleción de este gen y genes contiguos; el cuarto paciente mostró ausencia de expresión de la subunidad p47phox. Las madres de los tres pacientes con mutación en CYBB, resultaron portadoras. Los tres casos con alteraciones en CYBB presentaron infecciones graves y recurrentes, además de infección por el bacilo de Calmette-Guérin como manifestación inicial. El paciente con ausencia de p47phox presentó el cuadro clínico menos grave. Por el contrario, la deleción de CYBB y otros genes contiguos se asoció con un mal pronóstico. Ninguno de los pacientes recibió trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.Conclusiones. En este grupo de pacientes, la enfermedad granulomatosa crónica causada por variantes patógenas en CYBB fue la más frecuente. A las madres portadoras se les debe hacer seguimiento clínico por el riesgo de manifestaciones inflamatorias, autoinmunitarias e infecciosas. Una de las primeras manifestaciones en los afectados fue la infección por el bacilo de Calmette-Guérin y, en países como México, en donde se aplica esta vacuna, los casos con reacciones adversas deben ser tamizados para descartar enfermedad granulomatosa crónica.

Introducción. La enfermedad granulomatosa crónica es un defecto de la fagocitosis por deficiencia de gp91phox, p22phox, p47phox, p40phox y p67phox (forma clásica). Recientemente, se describió la deficiencia de EROS y p40phox como responsables de la forma no clásica. La técnica de oxidación de la 1,2,3-dihidrorrodamina –usando como estímulo el forbol-12-miristato-13-acetato– se utiliza para el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica clásica. Sin embargo, para la detección de la oxidación mediada por EROS y p40phox, se requiere de otros estímulos como zimosán, Escherichia coli o Staphylococcus aureus.Objetivo. Estandarizar el estímulo con zimosán en la técnica de la 1,2,3-dihidrorrodamina para evaluar el estallido respiratorio del neutrófilo.Materiales y métodos. Se obtuvo sangre de cinco sujetos sanos previo consentimiento informado. Se utilizó la técnica de 1,2,3-dihidrorrodamina usando el forbol-12-miristato-13-acetato como control y diferentes cantidades de zimosán opsonizado (150, 100, 50, 20 y 10 μg). Por citometría de flujo, se obtuvo la intensidad de fluorescencia media de la rodamina 1,2,3 en las poblaciones de neutrófilos y se calculó el índice de oxidación. Se utilizaron las pruebas de Kolmogorov-Smirnov, ANOVA y el análisis post-hoc de Tukey. Se consideró un valor de p ≤ 0,05 como estadísticamente significativo.Resultados. El forbol-12-miristato-13-acetato incrementó la intensidad de la fluorescencia media de la rodamina 1,2,3 en los sujetos sanos. Entre las diferentes condiciones de zimosán probadas, la de 50 μg fue la cantidad óptima y reproducible en todos los controles por el análisis estadístico y los hallazgos citométricos.Conclusiones. Se presenta la optimización de la técnica 1,2,3-dihidrorrodamina empleando el zimosán como estímulo.