Pierre-Louis Destruel

Obtenir une biodisponibilité oculaire élevée par l'administration topique de substances actives représente un véritable défi. Ce travail décrit la formulation et l'évaluation d'un hydrogel ophtalmique, mucoadhésif et gélifiant au contact du film lacrymal, à base de gomme gellane et d'hydroxyéthylcellulose pour l'administration de phényléphrine et de tropicamide. Tout d'abord, les caractéristiques physico-chimiques et rhéologiques ont été déterminées pour garantir des propriétés adaptées en ce qui concerne l'administration oculaire. Ensuite, la mucoadhésion, la libération in vitro et la cytotoxicité in vitro ont été évaluées. Enfin, le sol-gel a été évalué in vivo sur des lapins albinos Néo-Zélandais. La pharmacodynamie de la mydriase et le temps de résidence oculaire ont été suivis par imagerie optique non invasive sur des lapins vigiles, permettant un clignement palpébral et un drainage naso-lacrymal physiologiques. L'administration topique de l'hydrogel a démontré un temps de résidence prolongé sur la surface oculaire ainsi qu'une libération prolongée des principes actifs mydriatiques. Les profils de mydriase obtenus ont montré une augmentation significative en intensité et en durée par rapport aux collyres conventionnels. Une mydriase efficace a été obtenue après l'administration d'une seule goutte de sol-gel, réduisant la quantité de substances actives administrées de 4 à 8 fois par rapport au protocole classique d'induction de la mydriase par les collyres.

Mydriasis is required prior to many eye examinations and ophthalmic surgeries. Nowadays, phenylephrine hydrochloride (PHE) and tropicamide (TPC) are extensively used to induce mydriasis. Several pharmaceutic dosage forms of these two active ingredients have been described. However, no optimal therapeutic strategy has reached the market. The present work focuses on the formulation and evaluation of a mucoadhesive ion-activated in situ gelling delivery system based on gellan gum and hydroxyethylcellulose (HEC) for the delivery of phenylephrine and tropicamide. First, in vitro drug release was studied to assess appropriate sustained drug delivery on the ocular surface region. Drug release mechanisms were explored and explained using mathematical modeling. Then, in situ gelling delivery systems were visualized using scanning electron microscopy illustrating the drug release phenomena involved. Afterward, cytotoxicity of the developed formulations was studied and compared with those of commercially available eye drops. Human epithelial corneal cells were used. Finally, mydriasis intensity and kinetic was investigated in vivo. Mydriasis pharmacodynamics was studied by non-invasive optical imaging on vigilant rabbits, allowing eye blinking and nasolacrimal drainage to occur physiologically. In situ gelling delivery systems mydriasis profiles exhibited a significant increase of intensity and duration compared with those of conventional eye drops. Efficient mydriasis was achieved following the administration of a single drop of in situ gel reducing the required amount of administered active ingredients by four- to eight-fold compared with classic eye drop regimen.