Hendrik Bläker

The development of CRC is driven by a complex interaction of genetic, epigenetic, and environmental factors, with three dominant mechanisms: chromosomal instability (CIN), microsatellite instabilit...

Colorectal cancer is one of the most common types of cancer with hereditary background. Due to the progress in DNA sequencing techniques, the number of identified cancers predisposing gene mutations is rising constantly. For some morphologically defined cancer predispositions like serrated polyposis, however, a genetic background is rarely identified. Even if this would exclude a hereditary predisposition, the elevated cancer risk remains, emphasizing the importance of histopathologic diagnoses.Hereditary colorectal cancer can be categorized into polypous and non-polypous predispositions. While the former elevate cancer risk by increasing the number of cancer precursors, the latter elevate cancer risk by increasing the likelihood of malignant transformation. It is the pathologist's responsibility to use morphologic criteria in combination with clinical data in order to raise suspicion of hereditary tumorigenesis and recommend genetic counselling. This article summarizes the current state of knowledge on hereditary colorectal cancer.The new German S3 guideline for colorectal cancer demands testing of all newly diagnosed colorectal cancers for Lynch syndrome association. Owing to this change in the guideline, this article will focus on diagnostic challenges of the DNA mismatch repair function.

Zusammenfassung In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde eine neue genetische Hypothese aufgestellt, die die Entstehung von CTNNB1-Mutationen in Lynch-Syndrom-assoziierten kolorektalen Karzinomen (MLH1-LS-CRC) erklärt. Diese Hypothese besagt, dass eine mitotische Rekombination auf Chromosom 3p gleichzeitig zur Inaktivierung des Mismatch-Reparatur-Gens MLH1 und zur Aktivierung von CTNNB1 führt. Dies erklärt die erhöhte Häufigkeit von CTNNB1-Mutationen in MLH1-LS-CRC im Vergleich zu anderen Kolonkarzinomen. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden verschiedene Experimente durchgeführt, die zeigten, dass die erste Phase der Rekombination in nichttumorösen Geweben auftritt, was die Entwicklung von CTNNB1-Mutationen begünstigt. Dieser Mechanismus könnte die schnelle Tumorprogression in MLH1-LS-CRC erklären. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der mitotischen Rekombination bei der Krebsentstehung und bieten einen Einblick in die genetischen Grundlagen von kolorektalen Karzinomen im Kontext des Lynch-Syndroms.

Zusammenfassung Hereditäre Karzinogenese bezieht sich auf die Entwicklung von Tumoren aufgrund von Keimbahnmutationen in Genen, die als Risikogene für bestimmte Krebserkrankungen bekannt sind. Sie ist damit von der familiären Karzinogenese abgegrenzt, die eine Häufung von Krebserkrankungen unter Verwandten beschreibt, ohne dass eine der bekannten genetischen Prädisposition vorliegt. Letzteres bedeutet nicht, dass es keine genetische Ursache für die familiäre Häufung gibt, sie ist möglicherweise bislang nur nicht identifiziert. Kolorektale Karzinome sind verglichen mit anderen Tumorentitäten dadurch einzigartig, dass sie sich fast immer aus einem mit dem bloßen Auge gut sichtbaren, gutartigen polypösen Vorläufer entwickelt. Die molekularen Mechanismen der Vorläuferentstehung unterscheiden sich von denen karzinomatöser Polypentransformation. Erbliche Darmkrebsprädispositionen lassen sich in polypöse und nichtpolypöse Erkrankungen einteilen. Erstere erhöhen das kolorektale Karzinomrisiko durch eine erhöhte Zahl an Adenomen, letztere durch eine erhöhte Wahrscheinlichkeit der Adenomtransformation. Diagnostische Aufgabe der Pathologie ist es, aus der Tumormorphologie in Kombination mit klinischen Daten eine erbliche Veranlagung zu erkennen und auf die Möglichkeit einer Klärung durch humangenetische Beratung zu verweisen. Im folgenden Beitrag wird der aktuelle Stand des Wissens über erbliche Darmkrebserkrankungen zusammengefasst.