Anatoly K. Brel

Разработан способ однореакторного многокомпонентного синтеза N-гидроксибензоилпроизводных 5-метилтиазол-2-амина и 5-метилтиадиазол-2-амина по реакции Шоттена – Баумана (метод Айнхорна) путем проведения последовательных реакций без выделения промежуточных продуктов: взаимодействием хлорангидридов гидроксибензойных кислот и их функциональных производных с соответствующим азолом при комнатной температуре в метиленхлориде, при pH 8 – 9. Структура полученных соединений подтверждена данными 1H и 13C ЯМР-спектроскопии. Рассмотрены способы прогноза фармакокинетических свойств и лекарствоподобия целевых производных in silico с применением различных программ, находящихся в открытом доступе. Выявлена значительная антигликирующая активность некоторых целевых соединений при испытании in vitro.

Introduction: Currently, chronic heart failure (CHF) is one of the leading problems of modern healthcare. Its most common manifestation is the deterioration of the inotropic reserves of the heart muscle, which over time leads to decompensation and damage to internal organs. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress cause the progression of heart failure. A number of hydroxybenzoic acid derivatives and neuroactive acids limit mitochondrial dysfunction and oxidative stress, thereby reducing their damaging effect on the heart muscle due to. Materials and methods: Chronic heart failure (CHF) was modeled by intraperitoneal administration of L-isoproterenol to male Wistar rats at a dose of 2.5 mg 2 times a day for 21 days. An increase in preload was modeled by a single injection of physiological saline into the jugular vein at a rate of 0.3 ml per 100 g of rat weight. Adrenoreceptors were stimulated by 0.1 ml of adrenaline diluted at 10-7 g/ml per 100 g of rat weight. An increase in afterload was achieved by 30 s occlusion of the ascending aortic arch. The rate of oxygen uptake by mitochondria was determined using the polarographic method. Morphometric study of the myocardium was performed using microphotographs. Results and discussion: Compound F-26, a derivative of hydroxybenzoic acid containing neuroactive acid, has a positive effect on the inotropic reserves of the cardiac muscle, as indicated by an increase in the growth of myocardial contraction and relaxation rates, as well as left ventricular pressure and maximum intensity of structural performance (MISP) during exercise tests. Compound F-26, a derivative of phenolic acid, limits the manifestations of oxidative stress, as indicated by a decrease in the concentration of MDA, as well as an increase in SOD activity. Morphometric analysis of cardiomyocytes showed that compound F-26 has a positive effect on the cross-sectional area, thickness, volume fraction of cardiomyocytes and interstitium. Conclusion: The compound F-26, an ester of hydroxybenzoic acid containing a neuroactive acid in its composition, has a cardioprotective effect in conditions of isoproterenol heart failure in rats, comparable to the comparison drug mildronate, as indicated by an improvement in the inotropic function of the heart, the functioning of mitochondria, the antioxidant system in cardiomyocytes and morphometric parameters.

A method was developed for a one-pot multicomponent synthesis of N-hydroxybenzoyl derivatives of 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine by the Schotten–Baumann reaction (Einhorn method) by carrying out successive reactions without isolating intermediate products: the reaction of chlorides of hydroxybenzoic acids or their functional derivatives with aminoisoxazole at room temperature in methylene chloride at pH = 8–9. The structures of the obtained compounds were confirmed by H and C NMR spectroscopy data. Significant antiglycation activity of some target compounds was revealed in vitro testing.

Целью работы явилось изучение кардиопротекторного действия производного гидр- оксибензойной кислоты, содержащего в своем составе нейроактивную аминокислоту, соединения A-3, и препарата сравнения милдроната у крыс с хронической сердечной недостаточностью. Хроническую сердечную недостаточность моделировали введением L-изопротеренола внутрибрюшинно утром и вечером в дозе 2,5 мг/кг в течение 21 дня, с последующим определением инотропных резервов сердца в условиях нагрузочных тестов, дыхательной функции митохондрий, активности антиоксидантной системы и морфологического состояния кардиомиоцитов. Анализ прироста показателей сокращения (+dP/dtmax, %), раслабления (–dP/dtmax, %) миокарда и давления в левом желудочке (мм рт. ст., %) показал, что в среднем в контрольной группе исследуемые показатели были в 6,9, 7,2 и 2,6 раз ниже, чем в интактной группе (p < 0,05). Соединение A-3 в дозе 8,8 мг/кг при внутрибрюшинном введении 1 раз в день в течение 21 дня и препарат сравнения милдронат в дозе 50 мг/кг оказывали кардиопротекторное действие, о чем говорит увеличение прироста скорости сокращения миокарда, расслабления миокарда и давления в левом желудочке в среднем в 4,1, 4,6 и 2,3 раза и 4,7, 4 и 2 раза, по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). Прирост максимальной интенсивности функционирования структур на 5 и 30 секундах отмечался в среднем на 86,76 и 78,12 % в группе, получавшей соединение A-3, на 81,17 и 75,52 % в группе, получавшей милдронат, что статистически значимо больше, чем в контрольной группе, где прирост составил 18,15 и 12,68 % (p < 0,05). При анализе митохондриальной функции отмечается ухудшение в контрольной группе в 2,5 и в 2,6 (p < 0,05) раза показателя дыхательного контроля (V3/V4 I и II), по сравнению с интактной группой. Исследуемое соединение A-3 и милдронат ограничивают негативное влияние хронической сердечной недостаточности на дыхательную функцию митохондрий: в группе, получавшей соединение A-3, в 1,9 и 1,8 раза и в группе, получавшей милдронат, в 1,7 раза, по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). В контрольной группе концентрация малонового диальдегида была выше в 6,5 раз, активность супероксиддисмутазы ниже в 1,5 раза, по сравнению с интактной группой (p < 0,05). Исследуемое соединение A-3 и милдронат способствовали снижению концентрации малонового диальдегида в 2,5 и 1,7 раза и повышению активности супероксиддисмутазы в 2,4 и 2,1 раза, соответственно, по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). Морфометрический анализ кардио- миоцитов показал, что соединение A-3 не оказывало влияния на исследуемые показатели, по сравнению с контрольной группой. У крыс, получавших милдронат, отмечалось уменьшение площади поперечного сечения и площади ядер кардиомиоцитов на 20 % на 30 % соответственно, по сравнению с контрольной группой (p < 0,05).

The neuroprotective effect of a novel conjugate of hydroxybenzoic acid with glycine (C40) was investigated in a model of ischemic stroke in rats with chronic cerebral circulation insufficiency (CCCI). The study was conducted in two stages: first, CCCI was modeled by stenosing the common carotid arteries by 50 %, followed by a 60-minute middle cerebral artery occlusion (stroke) after 40 days. Compound C40 and the reference drug citicoline were administered for 10 days before stroke and for 3 days after. Further, neurological deficit (the Garcia and Combs D’Alecy scales), sensorimotor functions (Open Field test, Adhesive Removal test, and Rotarod test), cognitive impairments (Novel Object Recognition and Morris Water Maze tests), cerebral blood flow level, and endothelial function were evaluated. Animals receiving the test substances demonstrated a statistically significant reduction in neurological deficit, less pronounced motor coordination and sensorimotor function impairments, as well as fewer short-term and long-term memory deficits compared to the negative control group. The observed decrease in neurological deficit in the experimental groups was accompanied by improved endothelial function and increased cerebral blood flow. The neuroprotective effect of the novel hydroxybenzoic acid derivative with glycine (C40) was comparable to that of reference drug citicoline.

N-салицилоилпроизводные морфолина, глицина и гамма-аминомасляной кислоты были синтезированы по реакции Шоттена-Баумана путем взаимодействия салицилоилхлорида с морфолином или глицином с высоким выходом. Натриевая и литиевая соли были получены путем взаимодействия салициламидов с этилатом натрия или гидроксидом лития в инертном растворителе. Для определения качественного и количественного состава реакционных масс были использованы следующие методы анализа: тонкослойная хроматография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопия) и элементный анализ. Количественный анализ ионов металлов проводили потенциометрическим методом. Также был проведен прогноз потенциальной биологической активности синтезированных соединений с помощью анализа связей структура-активность в программе PASS Online. У синтезированных солей с высокой вероятностью (Pa > 0,8) была выявлена психотропная активность и с вероятностью Ра около 0,5 противовирусная. Для выявления соединений-лидеров психотропная («открытое поле», приподнятый «плюс-лабиринт», метод условной реакции пассивного избегания, тест «принудительного» плавания Порсольта), анальгетическая (измерение порога вокализации) активности, а также острая токсичность оценивались в эксперименте. Полученные данные показали, что динатриевая соль N-салицилоилглицина (салицилурат динатрия) проявляет выраженное антиамнестическое действие, дилитиевая соль N-салицилоилглицина (салицилурат дилития) и натриевая соль салицилоилморфлида показали значительную антидепрессивную активность и антиамнестическое действие, литиевая соль салицилоилморфлида – психостимулирующее действие, гамма-N-салицилоиламинобутират лития – психостимулирующую и антиамнестическую активности. Исследования острой токсичности LD50 показали, что синтезированные соли являются малотоксичными. Была изучена противовирусная активность в отношении большого количества ДНК- и РНК-вирусов, включая вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, вирус оспы, вирус везикулярного стоматита, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Биологическая активность соединений также оценивалась в отношении клеток карциномы шейки матки человека (HeLa) и Т-лимфоцитов (CEM), а также клеток лейкемии (L1210). Исследования противовирусной активности показали, что ни одно из протестированных соединений не было активным против ДНК- или РНК-вирусов. Для цитирования: Брель А.К., Лисина С.В., Будаева Ю.Н. N-салицилоиламиды и их соли: синтез, биологическая активность и токсичность. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2024. Т. 67. Вып. 3. С. 103-110. DOI: 10.6060/ivkkt.20246703.6915.

Cerebral circulation disorders (CCD) are one of the most common causes of mortality and disability in the population. Improving the microcirculation of brain tissue is one of the main directions in the treatment and prevention of CCD.Aim of the study was to evaluate the effect of a new derivative of hydroxybenzoic (salicylic) acid on neurological deficit, hemostasis and functional state of arterial pial vessels in the study of prostacyclin-synthetic activity and evaluation of NOmediated endothelial dysfunction in rats under experimental CCD conditions. Material and methods. The experiment was carried out on 50 Wistar rats, which were simulated for CCD by occlusion of common carotid arteries. Within 7 days after the operation, the animals received treatment according to the group: saline, C-60 (N-(3-hydroxybenzoyl)taurine dipotassium salt) and acetylsalicylic acid. After treatment, the activity of the prostacyclin-synthetic system was assessed by the reaction of pial vessels to indomethacin, endothelial dysfunction was estimated by tests with acetylcholine and L-NAME. The parameters of plasma and platelet hemostasis were also studied, and behavioral tests (open field, adhesion test, rotarod, Morris water maze, passive avoidance task) were used to assess neurological deficits in animals. Results. When studying the level of neurological deficit in animals with brain ischemia after a course of administration of the test compound, it was noted that in the treated groups, compared with the control group, there was a significant increase in motor and exploratory activity, improvement in sensory-motor function and coordination of movements (p < 0.05). Also, in the group treated with the salicylic acid derivative, normalization of the parameters of platelet and plasma hemostasis, improvement of the functional state of the vascular endothelium was observed. According to the results of assessing the prostacyclin-synthesizing activity of the endothelium of the cerebral vessels, it follows that the test compound inhibits cyclooxygenase at a level comparable with effect of acetylsalicylic acid. Conclusions. A new derivative of salicylic acid, the dipotassium salt of N-(3-hydroxybenzoyl)taurine, reduces the severity of neurological deficit, improves hemostasis parameters and the functional state of cerebral vessels in rats with brain ischemia in the experiment.

A high prevalence of thrombotic disorders, insufficient effectiveness or safety of antithrombotic therapy is an urgent problem of modern healthcare. The main means of preventing thrombosis is acetylsalicylic acid. Despite its long history, aspirin attracts researchers in the fields of medicinal chemistry, biology, and medicine. The development of new antiplatelet agents, including chemical modification of the acetylsalicylic acid molecule, remains relevant. Modification of the acetylsalicylic acid molecule using amino acids and obtaining their salt forms makes it possible to maintain antiplatelet or antithrombotic properties, as well as to impart additional pharmacodynamic effects. In modern science, a lot of attention is paid to the sulfur-containing amino acid taurine. An analysis of modern scientific literature revealed the protective effect of taurine in diabetes mellitus and cardiovascular diseases, liver dysfunction, gastrointestinal tract, and kidney diseases.The aim of the article is to study synthesis of new compounds, determination of their physical characteristics and assessment of their antiplatelet and antithrombotic activities in vitro and in vivo.Materials and methods. To confirm the structure of the synthesized new derivatives of hydroxybenzoic acids with a taurine fragment by the acelation method, thin layer chromatography and NMR spectra were used. In vitro studies were carried out on the model of ADP-induced platelet aggregation according to the Born G. methods modified by V.A. Gabbasov. In vivo, the studies were carried out on the model of arterial thrombosis induced by the application of iron chloride in the following groups of animals: intact, with experimental diabetes mellitus and three-year-olds; the rate of bleeding from the tail vein was also evaluated.Results. New compounds – derivatives of ortho-, meta- and para-hydroxybenzoic acids with a taurine residue – were synthesized. A procedure for the preparation of N-hydroxybenzoyl taurine compounds and their salt forms have been described; their spectral characteristics and melting points have been determined. The synthesized compounds are superior to acetylsalicylic acid in solubility and are not inferior to it in antiplatelet and antithrombotic activities. The results of the in vitro antiplatelet activity assessment in a wide concentration range from 10^-4M to 10^-8M, are presented. It has been revealed that the dipotassium salt of N-(2-hydroxybenzoyl)taurine exhibits a less antiplatelet activity than the dipotassium salt of N-(3-hydroxybenzoyl)taurine. The most pronounced antiplatelet activity is exhibited by the compound N-(4-hydroxybenzoyl)taurine. In in vivo experiments on the model of arterial thrombosis in 3-year-olds or animals with experimental diabetes mellitus, carotid artery thrombosis occurred faster than in young or intact animals. A single preliminary oral administration of the test compounds prolonged the time of the thrombus formation, which makes it possible to conclude that they have an antithrombotic effect. In this study, the dipotassium salt of N-(3-hydroxybenzoyl)taurine exhibits a more pronounced activity than that of acetylsalicylic acid.Conclusion. Against the background of the modeled pathologies, the studied drugs showed the expected antithrombotic activity, in terms of the severity not inferior to that found in acetylsalicylic acid.