Christina Grech

Einleitung Der Fettsäurerezeptor CD36 kann auf Immunzellen exprimiert sein. In bisherigen Studien mit verschiedenen Tumortypen wurde CD36 selektiv auf gewissen Zellpopulationen (z.B. CD8+T-Zellen, Tregs, B-Zellen) untersucht, wobei ein Einfluss der Expression auf die Funktion dieser Zellen und in manchen Studien auch auf das Überleben der Patientinnen gefunden wurde. Ziel dieser Studie war es, die CD36-Expression auf verschiedenen Immunzelltypen in malignem Aszites/Pleuraerguss von Patientinnen mit Ovarialkarzinom zu untersuchen. Material und Methode Proben von malignem Aszites (n=29) und malignem Pleuraerguss (n=6) von Patientinnen mit fortgeschrittenem HGSOC wurden mittels multispektraler Flow Cytometry analysiert. Ein 15-Farben/Fluorophor-Panel zur Zellcharakterisierung mit Fokus auf Immunzellen (B-Zellen, Monozyten, NK-Zellen, CD3+Zellen: CD8+T-Zellen, CD4+T-Zellen, Tregs, NKT-Zellen) wurde dafür etabliert. Ergebnisse CD36-Expression konnte in allen Proben zumindest auf einem Teil der Zellpopulationen gefunden werden. Der prozentuelle Anteil der CD36-positiven Zellen je Immunzelltyp korrelierte über alle Patientinnen, am stärksten ausgeprägt war die Korrelation unter den CD3+Zelltypen. Ein hoher Anteil an CD36+Immunzellen, unabhängig vom CD3+Zelltyp, war sowohl in der univariaten als auch der multiplen Cox-Regressionsanalyse signifikant mit besserem Überleben assoziiert, am stärksten ausgeprägt bei Tregs (n=17≤4%, n=18>4% CD36-Expression) (univariat p=0.089, HR=0.16 [0.02-1.32]; multivariat p=0.003, HR=0.01 [<0.01-0.23]). Im multiplen Model wurde auf Alter, FIGO-Stadium, Tumorrest, aktuelle Therapielinie und Aszites vs. Pleuraerguss korrigiert. Schlussfolgerung Dies ist unseren Wissens nach die erste (umfassende) Analyse der CD36-Expression auf unterschiedlichen Immunzelltypen im Ovarialkarzinom. Unsere Ergebnisse scheinen eine Art allgemeinen „Immunzellphänotyp“ zu implizieren, welcher sich durch die Korrelation von hohem Anteil CD36-positiver Immunzellen mit besserem Überleben auszeichnet. Möglicherweise könnte die CD36-Expression die Funktionalität der einzelnen Immunzelltypen beeinflussen. Da jedoch einige der untersuchten Zellpopulation im allgemeinen als „Gegenspieler“ bekannt sind (zB. Tregs vs. CD8+cytotoxische T-Zellen) bedarf es weiterer genauer Analysen, um die bestimmenden Einflüsse zu identifizieren. Es ist denkbar, dass CD36 auf verschiedenen Immunzelltypen unterschiedliche Wirkungen (aktivierend oder inhibierend) hat. Article published online: 16 April 2025 © 2025. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany

Einleitung Maligner Aszites und Pleuraerguss treten häufig bei Patientinnen mit fortgeschrittenem hochgradigem serösem Ovarialkarzinom (HGSOC) auf. In der translationalen Forschung können diese als autologe Tumormodelle dienen. Ziel dieser Studie war es, die darin enthaltenen Zellpopulationen mit Fokus auf Immunzellen und Immunsuppression zu charakterisieren und Unterschiede zwischen Primär- und Rezidivaszites zu erforschen. Material und Methodik Proben von malignem Aszites (n=24) und malignem Pleuraerguss (n=4) von 28 Patientinnen mit fortgeschrittenem HGSOC im Primär- (n=21) und Rezidiv-Setting (n=7) wurden mittels multispektraler Flow Cytometry analysiert und mit multiplex ELISA Cytokine und Chemokine gemessen. Ein 15-Farben/Fluorophor-Panel zur Zellcharakterisierung mit Fokus auf Immunzellen wurde etabliert. Ergebnisse B-Zellen, PD-1⁺ B-Zellen, PD-1⁺ PD-L1⁺ B-Zellen, CD4⁺ T-Helferzellen, PD-L1⁺ T-Helferzellen und PD-1⁺ cytotoxischen (CD8⁺) T-Zellen (CTLs) waren im Rezidivsetting vermindert und PD-1⁺ Monozyten und PD-1⁺ PD-L1⁺ Tumorzellen erhöht. VEGFA war mit PD1⁺ Monozyten und IL-1β, TGFβ2, IL-18, und CCL26 mit B-Zellen negativ korreliert wohingegen INFγ, IL-13, CXCL10, CCL3, und CCL25 mit B-Zellen positiv korreliert waren Zusammenfassung Insgesamt sprechen die Unterschiede für eine adaptierte immunsuppressive Umgebung im Rezidivsetting: Eine Abnahme von INFγ und CCL3 spricht für eine verminderte CTL-Aktivität und der verringerte Anteil von PD1⁺ CTLs - Angriffspunkt von Checkpointinhibitoren - könnten deren Wirksamkeit im Rezidivsetting beeinträchtigen. Zusätzlich weist der Anstieg von TGFβ und IL1β in Korrelation mit vermindertem INFγ auf eine immunsupressive Wirkung durch Hemmung inflammatorischer Zellen und einen Anstieg von Typ-17-T-Helferzellen (Th17), regulatorischen T-Zellen (Tregs) und myeloiden Suppressorzellen (MDSC) hin. Zusammenfassend könnten diese Ergebnisse auf eine Veränderung des immunsuppressiven Tumormikroenvironments im Rezidivsetting weg von PD-(L)1 und hin zu alternativen Mechanismen wie Th17, Tregs und MDSCs hinweisen. Article published online: 05 April 2023 © 2023. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany

PARP inhibitors (PARPi) have increased treatment options in ovarian cancer, particularly in patients with BRCA1/2 mutations, although there are still marked differences in the duration of patients’ response to this targeted therapy. BRCA testing is routinely performed in tumor tissue of ovarian cancer patients. The resulting molecular pathological findings include the genetic nomenclature of the mutation, the frequency of the mutated allele (variant allele frequency, VAF), and the tumor cell content. VAF measures the percentage of mutated alleles from the total alleles in the cells of the examined tissue. The aim of this study was to investigate the significance of VAF on the therapeutic response to PARPis in ovarian cancer patients. Epithelial ovarian cancer patients harboring BRCA1/2 tumor mutations, who underwent germline testing and received PARPi therapy at the Medical University of Vienna (n = 41) were included in the study. Corrected VAF (cVAF) was calculated based on VAF, tumor cell content, and germline mutation. Patients were divided into two groups based on their cVAF. Median PFS under PARPi in patients with low cVAF was 13.0 months (IQR [10.3-not reached]) and was not reached in the high cVAF group. High cVAF was significantly associated with longer PFS in the multivariate analysis (HR = 0.07; 95% CI [0.01–0.63]; p = 0.017). In conclusion, high cVAF was associated with a significantly better response to PARPi in this study population.

Einleitung Die Reduktion der (Nährstoff-)Versorgung des Tumors – z.B. durch Bevacizumab – ist eine wirksame Therapiestrategie beim Ovarialkarzinom. CD36 ist ein Fettsäure-Rezeptor, welcher auf Endothelzellen als Angiogenesinhibitor fungieren kann. Ziel dieser Studie war es, die Bedeutung von CD36 im Ovarialkarzinom zu untersuchen. Material und Methodik 72 Patientinnen mit fortgeschrittenem hochgradigem serösem Ovarialkarzinom (HGSOC) wurden inkludiert. Immunhistochemische Färbungen von CD36 wurden an „Whole Tissue Sections“ durchgeführt und mittels einer Bildanalysesoftware (HALO, Inidca Labs) ausgewertet. Die Expressionsdaten wurden mit klinikopathologischen- und Überlebensdaten korreliert. Von einer Subpopulation dieser Patientinnen waren multiplex ELISA (LUMINEX) Daten von Chemokinen und Cytokinen aus malignem Aszites vorhanden, welche mit der CD36 Expression korreliert wurden. Ergebnisse Die CD36 Expression fand sich primär in tumor-assoziierten Blutgefäßen. Der prozentuelle Anteil des gefärbten Tumorareales betrug zwischen 0.05% und 26.43% (Median 1.45%). Mittels einer automatisierten explorativen Methode wurde der optimale cutoff von 2.91% bestimmt und die Patientinnen anhand dessen in zwei Gruppen eingeteilt (n=8 bzw. n=64 für hohe bzw. niedrige CD36 Expression). Darüber hinaus zeigte sich eine signifikante positive Korrelation von CD36 mit dem Chemokin CXCL9 – ein bekannter Angiogeneseinhibitor (log₂ fold change=1.3, adj. p-value=0.047). Es konnte ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (PFS) der Patientinnen mit niedriger CD36 Expression gezeigt werden (HR=3.29 95% KI [1.48-7.31], p=0.003). Im multivariaten Modell war die CD36 Expression nach Korrektur für FIGO Stadium und Resttumor weiterhin mit dem PFS assoziiert (HR=2.97, 95% KI [1.32-6.66], p=0.008). Es konnte keine Assoziation mit dem Gesamtüberleben festgestellt werden. Zusammenfassung Eine hohe CD36 Expression war mit einer hohen CXCL9 Expression und einem verringertem PFS korreliert. In weiteren Untersuchungen könnte sich daraus ein Aufschluss über potentielle Resistenzmechanismen bzw. ein möglicherweise neuer Therapieansatz ergeben. Interessenskonflikt Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Publication Date: 21 April 2022 (online) © 2022. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany

Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is present in the tumor-associated neovasculature of many cancer types. Current data in ovarian cancer are limited and controversial; thus, the aim of this study was to investigate PSMA expression in a larger and homogenous patient cohort. This might lead to further studies investigating the use of imaging and therapeutic modalities targeting PSMA. Eighty patients with advanced stage high-grade serous ovarian cancers were included. Using immunohistochemistry, PSMA and CD31, a marker for endothelial cells, were examined in whole tissue sections. Percentage and intensity of PSMA expression were determined in the neovasculature. Expression levels were correlated with clinicopathological parameters and survival. Low (≤10%), medium (20–80%), and high (≥90%) PSMA expression was found in 14, 46, and 20 ovarian cancer samples, respectively. PSMA expression was confined to tumor-associated neovasculature and significantly correlated with progression-free (HR 2.24, 95% CI 1.32–3.82, p = 0.003) and overall survival (HR 2.73, 95% CI 1.41–5.29, p = 0.003) in multivariate models, considering age, FIGO stage, and residual disease. This is the first study showing a clinical relevance for PSMA in patients with ovarian cancer. PSMA was detected in the vast majority of cancer samples and showed an impact on survival.

Background: Epigenetic alterations in ctDNA are highly promising as a source of novel potential liquid biopsy biomarkers and comprise a very promising liquid biopsy approach in ovarian cancer, for early diagnosis, prognosis and response to treatment. Methods: In the present study, we examined the methylation status of six gene promoters (BRCA1, CST6, MGMT, RASSF10, SLFN11 and USP44) in high-grade serous ovarian cancer (HGSOC). We evaluated the prognostic significance of DNA methylation of these six gene promoters in primary tumors (FFPEs) and plasma cfDNA samples from patients with early, advanced and metastatic HGSOC. Results: We report for the first time that the DNA methylation of SLFN11 in plasma cfDNA was significantly correlated with worse PFS (p = 0.045) in advanced stage HGSOC. Conclusions: Our results strongly indicate that SLFN11 epigenetic inactivation could be a predictor of resistance to platinum drugs in ovarian cancer. Our results should be further validated in studies based on a larger cohort of patients, in order to further explore whether the DNA methylation of SLFN11 promoter could serve as a potential prognostic DNA methylation biomarker and a predictor of resistance to platinum-based chemotherapy in ovarian cancer.

Background: Treating cancer according to its molecular alterations (i.e., targeted treatment, TT) is the goal of precision medicine tumor boards (PTBs). Their clinical applicability has been evaluated for ovarian cancer patients in this analysis. Methods: All consecutive ovarian cancer patients discussed in a PTB at the Medical University of Vienna, Austria, from April 2015 to April 2019 were included (n = 44). Results: In 38/44 (86%) cases, at least one mutation, deletion or amplification was detected. The most frequently altered genes were p53 (64%), PI3K pathway (18%), KRAS (14%), BRCA1 (11%) and BRCA2 (2%). In 31 patients (70%) a TT was recommended. A total of 12/31 patients (39%) received the recommended therapy. Median time from indication for PTB to TT start was 65 days (15–216). Median time to treatment failure was 2.7 months (0.2–13.2). Clinical benefit rate (CBR) was 42%. Reasons for treatment discontinuation were disease progression (42%), poor performance status (PS > 2; 25%), death (17%) or treatment related side effects (8%). In 61% the TT was not administered—mainly due to PS > 2. Conclusion: Even though a TT recommendation can be derived frequently, clinical applicability remains limited due to poor patients’ general condition after exploitation of standard treatment. However, we observed antitumor activity in a substantial number of heavily pretreated patients.