Camille Michèle Williams

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) frequently co-occurs with distinct personality profiles, but whether ADHD shapes personality (scar model) or personality influences the development of ADHD (vulnerability model) remains unclear. Leveraging genome-wide association study (GWAS) data, we examined directional associations between ADHD and the Big Five personality traits (Neuroticism, Extraversion, Openness, Agreeableness, and Conscientiousness). We estimated genetic correlations and conducted bidirectional two-sample Mendelian Randomization (MR) analyses between ADHD and the Big Five. Robustness was evaluated using multiple sensitivity tests, including MR-CAUSE, which accounts for correlated and uncorrelated pleiotropy, and colocalization analyses on fine-mapped variants. Higher genetic liability to Neuroticism and Extraversion, alongside lower liability to Conscientiousness, increased ADHD risk, consistent with the vulnerability model. Conversely, ADHD genetic liability was associated with lower Agreeableness, supporting the scar model. Associations were generally robust across sensitivity analyses, with MR-CAUSE supporting the Neuroticism and Agreeableness associations and colocalization providing variant-level support for associations between ADHD and Neuroticism, Conscientiousness, and Agreeableness. These findings provide early, population-level insight into personality-related vulnerability to ADHD and motivate further work on the role of personality traits in ADHD risk.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) frequently co-occurs with distinct personality profiles, but whether ADHD shapes personality (scar model) or personality influences the development of ADHD (vulnerability model) remains unclear. Leveraging genome-wide association study (GWAS) data, we examined directional associations between ADHD and the Big Five personality traits (Neuroticism, Extraversion, Openness, Agreeableness, and Conscientiousness). We estimated genetic correlations and conducted bidirectional two-sample Mendelian Randomization (MR) analyses between ADHD and the Big Five. Robustness was evaluated using multiple sensitivity tests, including MR-CAUSE, which accounts for correlated and uncorrelated pleiotropy, and colocalization analyses on fine-mapped variants. Higher genetic liability to Neuroticism and Extraversion, alongside lower liability to Conscientiousness, increased ADHD risk, consistent with the vulnerability model. Conversely, ADHD genetic liability was associated with lower Agreeableness, supporting the scar model. Associations were generally robust across sensitivity analyses, with MR-CAUSE supporting the Neuroticism and Agreeableness associations and colocalization providing variant-level support for associations between ADHD and Neuroticism, Conscientiousness, and Agreeableness. These findings provide early, population-level insight into personality-related vulnerability to ADHD and motivate further work on the role of personality traits in ADHD risk.

Cortical expansion is a defining feature of human evolution and neurodevelopment, involving the tangential growth and gyrification of the cerebral cortex. Although disruptions to the expansion of the cortex are implicated in diverse brain-based disorders, the genetic architecture underlying this process remains undercharacterized. Here, we integrated GWAS data for five neuroanatomical phenotypes measured in up to 73,800 individuals to model a latent genomic factor capturing the shared genetic basis of cortical surface area, folding, curvature, gyrification, and intracranial volume. Using a multivariate framework, we mapped this pleiotropic architecture across biological scales, identifying novel effector genes, neural cell types, and developmental pathways involved in cortical expansion. Functional genomic evidence indicated that a diverse cellular ensemble contributes to the tangential growth and gyrification of the cortex during prenatal neurodevelopment, with progenitor cell lineages prominently involved. Regional analyses further revealed that genetic influences are spatially heterogeneous and organized along canonical anatomical, functional, and developmental gradients. Finally, cortical expansion exhibited substantial genetic overlap with neurodevelopmental, psychiatric, and neurological disorders, with shared genetic influences often concentrated in prefrontal cortical regions. Together, these findings map the genetic architecture of human cortical expansion and implicate it as a common etiological axis linking evolution, neurodevelopment, and health and disease.

Le role de l'anatomie cérébrale dans l'influence des gènes et de l'environnement sur les capacités cognitives et la psychopathologie: L'objectif de cette thèse était d’examiner dans quelle mesure des mesures neuroanatomiques médient les effets des facteurs génétiques et environnementaux sur l'intelligence et la psychopathologie dans la cohorte UK Biobank. Dans les deux premiers articles, nous avons déterminé la meilleure manière d’ajuster les mesures globales (par exemple, le volume cérébral total, VCT) pour étudier l’effet des régions cérébrales indépendamment des mesures globales. Nous avons appliqué ces modèles en examinant les effets de l'âge et du sexe sur la neuroanatomie. Ces analyses ont été effectuées sur les volumes cérébraux (principalement de matière grise), les épaisseurs corticales, les surfaces corticales et leurs asymétries. Dans un troisième article, nous avons créé des mesures phénotypiques et génétiques de l'intelligence générale (facteur-g). Nous avons créé un facteur-g pour les participants du UK Biobank en corrigeant le biais d'échantillonnage et nous avons évalué sa validité. Nous avons ensuite mené une étude d'association pangénomique (GWAS) du facteur-g sur les individus de la cohorte UK Biobank sans données cérébrales (N=187 288) pour ensuite calculer un score polygénique du facteur-g (PGS) pour les individus avec des données cérébrales qui explique 7,6% de la variance de l'intelligence (N=26 819). Dans un quatrième article, nous avons créé des catégories de troubles psychiatriques en agrégeant les nombreuses mesures de santé mentale disponibles dans la cohorte UK Biobank. Nous avons examiné si la prévalence de ces troubles psychiatriques différait entre les individus avec un Haut Potentiel Intellectuel (HPI) et ceux d'intelligence moyenne. A partir du facteur-g corrigé pour le biais d'échantillonnage, nous avons montré que, contrairement à certaines affirmations, les individus HPI n’ont pas une prévalence plus élevée de troubles psychiatriques. Dans un cinquième article en préparation, nous avons créé des mesures phénotypiques et génétiques de psychopathologie. Nous avons effectué des analyses factorielles sur les 9 troubles psychiatriques pour extraire un facteur général de psychopathologie ainsi que des facteurs pour les troubles externalisés, internalisés, et les troubles de la pensée. Au niveau génétique, nous avons réalisé un GWAS de chaque trouble psychiatrique en excluant les individus avec des données cérébrales. Puis, nous avons méta-analysé nos résultats avec ceux des autres GWAS. À l'aide de modèles d’équations structurelles génomiques, nous avons appliqué la structure des modèles phénotypiques aux données génétiques pour identifier les influences génétiques sous-jacents à nos facteurs. Nous avons ensuite calculé les scores polygéniques (PGSs) des individus disposant de données cérébrales (N=26,610). Enfin, nous avons examiné si les mesures cérébrales globales médiaient les effets des facteurs génétiques (PGS) et environnementaux sur la psychopathologie. Dans un sixième article en préparation, notre objectif était d’identifier les mesures cérébrales globales et régionales qui médient les effets des PGS du facteur-g (calculé dans le troisième article) et de l'adversité de l'enfant sur le facteur-g. Les mesures globales étaient les principaux médiateurs des effets du PGS du facteur-g et de l'adversité de l'enfant sur le facteur-g. Bien que le VCT fût le médiateur cérébral le plus fort du PGS du facteur-g et de l'adversité de l'enfant, le VCT ne médiait que 7% de l'effet du PGS du facteur-g sur le facteur-g. Les études futures devraient donc explorer des mesures cérébrales alternatives. Cette thèse propose des recommandations pour modéliser les données neuroanatomiques et fournit des mesures phénotypiques et génétiques de l'intelligence générale, des troubles psychiatriques et de la psychopathologie pour les futures études sur UK Biobank. Elle contribue à l’élucidation des mécanismes cérébraux qui sous-tendent les effets des facteurs génétiques et environnementaux sur la cognition et la psychopathologie.

Externalizing spectrum disorders—spanning attention-deficit/hyperactivity disorder, conduct disorder, substance use disorders, and other disorders characterized by disinhibition—frequently co-occur within individuals due, in part, to shared genetic etiology. To advance understanding of this genetic architecture, we conducted a multi-ancestry, multivariate genome-wide association analysis of more than 4 million individuals, identifying 1,294 genomic regions linked to an externalizing factor. Fine-mapping and gene prioritization efforts identified 961 effector genes, with the putative causal variant associations showing robust replication in the All of Us Research Program sample. Bioinformatic analyses revealed a broadly distributed neural architecture with early and sustained involvement of GABAergic and glutamatergic neurons. Drug repurposing analyses further highlighted the role of GABA _A receptors, as well as dopaminergic signaling, excitatory-inhibitory balance, and neurosteroid pathways. A genome-wide polygenic index predicted ∼12% of the variance in externalizing in independent cohorts of individuals with European-like ancestry, compared to ∼3% in individuals with African-like ancestry, and was associated with myriad health and life outcomes. Together, these findings map the shared genetic etiology of externalizing psychopathology and identify neurodevelopmental and synaptic mechanisms with translational relevance.

High intelligence is not associated with a greater propensity for mental health disorders – CORRIGENDUM - Volume 68 Issue 1