Ana-Luisa Stefanski

Plasma cells (PC) participate in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) through sustained autoantibody and inflammatory cytokine secretion. Current PC-depleting therapies risk eliminating protective long-lived PCs, highlighting the need to identify pathogenic subsets for selective targeting. Here, using single-cell RNA sequencing, B cell receptor repertoire analysis, and genetic models, we identify disease- and organ-specific PCs in lupus-prone mice. We find a substantial expansion of autoreactive CD19 ^– PCs, particularly class-switched CXCR3⁺ and phosphatidylcholine-specific B-1–derived subsets, which exhibit unique gene expression profiles. We show that CD19 ^– PCs originate from CD19 ⁺ PCs in a unidirectional manner. Peripheral blood from SLE patients shows elevated frequencies of CD19 ^– PCs, implicating these cells in sustaining pathogenic activity. Our findings highlight the emergence of autoreactive CD19 ^– PCs as a critical feature of lupus pathogenesis in mice and underscore the need for therapeutic approaches that extend beyond CD19-targeting to improve treatment strategies in SLE.

Bone marrow plasma cells (BMPC) are the correlate of humoral immunity, consistently releasing antibodies into the bloodstream. It remains unclear if BMPC reflect different activation environments or maturation of their precursors. Here we define human BMPC heterogeneity and track the recruitment of antibody-secreting cells (ASC) from SARS-CoV-2 vaccine immune reactions to the bone marrow (BM). Trajectories based on single-cell transcriptomes and repertoires of peripheral and BM ASC reveal sequential colonisation of BMPC compartments. In activated B cells, IL-21 suppresses CD19 expression, indicating that CD19^low-BMPC are derived from follicular, while CD19^high-BMPC originate from extrafollicular immune reactions. In primary immune reactions, both CD19^low- and CD19^high-BMPC compartments are populated. In secondary immune reactions, most BMPC are recruited to CD19^high-BMPC compartments, reflecting their origin from extrafollicular reactivations of memory B cells. A pattern also observable in vaccinated-convalescent individuals and upon diphtheria/tetanus/pertussis recall-vaccination. Thus, BMPC diversity reflects the evolution of a given humoral immune response.

Zusammenfassung: Analog zu anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wurden im Oktober 2023 neue hierarchisch gruppierte, gewichtete und risikostratifizierte APS Klassifikationskriterien von der European League Against Rheumatism (EULAR) gemeinsam mit dem American College of Rheumatology (ACR) vorgestellt. Die neuen Kriterien sehen als obligates Eingangskriterium das Vorliegen mindestens einer klinischen APS-Manifestation und eines positiven aPL-Labortests vor (Lupusantikoagulans oder moderat bis deutlich erhöhte IgG- oder IgM-Titer für aCL oder aß2GPI). Die sechs Klinik- und zwei Labordomänen werden mit Werten von 1–7 Punkten gewichtet. Eine Klassifikation als APS kann erfolgen, wenn mindestens jeweils 3 Punkte in den klinischen und den serologischen Domänen erreicht werden. Neu werden traditionelle Thromboserisikofaktoren bei aPL-positiven Personen mitberücksichtigt und eine genauere Charakterisierung aPL-assoziierter mikrovaskulärer, geburtshilflicher und nichtthrombotischer Manifestationen (Thrombozytopenie und Herzklappenbeteiligung) vorgenommen. IgM-aPL zählen als weniger spezifisch und werden mit einer deutlich geringeren Punktezahl (1 Punkt) gegenüber den IgG-aPL (je nach Höhe und Konstellation 4-7 Punkte) berücksichtigt. Die erreichte hohe Spezifität der neuen Klassifikationskriterien wird qualitativ hochwertige Studien im APS mit dem Ziel einer verbesserten Patientenversorgung erlauben. Der Beitrag fokussiert auf aktuelle Herausforderungen durch die Klassifikationskriterien sowie die unabhängig zu sehenden Aspekte der klinischen Diagnosestellung und der daraus erwachsenen Behandlungskonsequenzen.

Zusammenfassung Patient:innen mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen weisen ein höheres Infektionsrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung auf. Für diese Patientengruppe spielen Infektionen neben kardiovaskulären Erkrankungen eine wesentliche Rolle hinsichtlich Morbidität und Mortalität. Auch wenn es schwierig ist, hierzu sichere Aussagen in Bezug auf einzelne Erkrankungen zu treffen, ist von einem geringeren Infektionsrisiko bei entzündlichen Gelenkerkrankungen im Vergleich zu Kollagenosen und Vaskulitiden auszugehen. Das erhöhte Infektionsrisiko ist multifaktoriell bedingt, wobei die zugrunde liegenden Faktoren sich in 3 Hauptkategorien auffächern: patientenbezogene Faktoren (Alter, Komorbiditäten, Livestyle), krankheitsbezogene Faktoren (immunologische Dysfunktion als Teil der Krankheitspathophysiologie) und medikamentenbezogene Faktoren (Art und Dosis der Immunsupression/Immunmodulation). Ein besseres Verständnis für die Komplexität dieser Zusammenhänge ermöglicht die Optimierung von Therapie und Krankheitskontrolle unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren mit dem Ziel einer signifikanten Reduktion des Infektionsrisikos.

Bone marrow plasma cells (BMPC) emerge as a consequence of immune reactions and are considered the source of antibodies that protect against recurrent infectious diseases throughout life. Despite their importance, it remains unclear if these cells reflect different activation environments or the differentiation/maturation stages of their precursors. Here we track the recruitment of plasma cells, generated in primary and secondary immune reactions to SARS-CoV-2 spike protein vaccines, to the human bone marrow. Trajectories based on single cell transcriptomes and antigen-receptor clonotypes of antibody-secreting cells exiting the immune reaction and of those residing in the bone marrow, allow to follow the evolution of the immune response to these vaccines, leading to sequential colonization of these cells to different compartments (clans) of BMPC, and their establishment as long-lived (memory) plasma cells. In primary immune reactions, both CD19^low (clans 1 and 4) and CD19^high (clan 0) BMPC are generated. In secondary immune reactions, mostly CD19^high BMPC of the largest compartment (clan 0) are generated, resulting from the reactivation of memory B lymphocytes. The latter is also observed in vaccinated convalescent individuals and upon recall vaccination against diphtheria/tetanus/pertussis (DTP). Thus, humoral immunological memory, i.e. serum antibodies secreted by long-lived memory BMPC, is generated already in the primary immune response, more so in the secondary, and it represents the evolution of the immune response.

Zusammenfassung: Das konzertante Zusammenspiel zwischen endothelialer Dysfuntion, aktivierten Thrombozyten und anderen Immunzellen sowie simultaner Komplementaktivierung führt zur Aktivierung und gegenseitigen Verstärkung sowohl der Immunantwort als auch der Gerinnungskaskade. Durch die unkontrollierte Fortdauer dieser physiologischen Mechanismen kann der pathologische Prozess der Thromboinflammation induziert werden. In dieser Übersichtsarbeit fassen wir grundlegende Mechanismen zusammen, die zur Thromboinflammation als ein Auslöser von venösen Thromboembolien führen.

Corrigendum: Three-Month follow-up of heterologous vs. homologous third SARS-CoV-2 vaccination in kidney transplant recipients: Secondary analysis of a randomized controlled trial

Background: Durable vaccine-mediated immunity relies on the generation of long-lived plasma cells and memory B cells (MBCs), differentiating upon germinal center (GC) reactions. SARS-CoV-2 mRNA vaccination induces a strong GC response in healthy volunteers (HC), but limited data is available about response longevity upon rituximab treatment.Methods: We evaluated humoral and cellular responses upon 3rd vaccination in seven patients with rheumatoid arthritis (RA) who initially mounted anti-spike SARS-CoV-2 IgG antibodies after primary 2x vaccination and got re-exposed to rituximab (RTX) 1-2 months after the second vaccination. Ten patients with RA on other therapies and ten HC represented the control groups. As control for known long-lived induced immunity, we analyzed humoral and cellular tetanus toxoid (TT) immune responses in steady-state.Results: After 3^rd vaccination, 5/7 seroconverted RTX patients revealed lower anti-SARS-CoV-2 IgG levels but similar neutralizing capacity compared with HC. Antibody levels after 3rd vaccination correlated with values after 2nd vaccination. Despite significant reduction of circulating total and antigen-specific B cells in RTX re-exposed patients, we observed the induction of IgG+ MBCs upon 3^rd vaccination. Notably, only RTX treated patients revealed a high amount of IgA+ MBCs before and IgA+ plasmablasts after 3^rd vaccination. IgA+ B cells were not part of the steady state TT+ B cell pool. TNF-secretion and generation of effector memory CD4 spike-specific T cells were significantly boosted upon 3^rd vaccination.Summary: On the basis of pre-existing affinity matured MBCs within primary immunisation, RTX re-exposed patients revealed a persistent but atypical GC immune response accompanied by boosted spike-specific memory CD4 T cells upon SARS-CoV-2 recall vaccination.