Max Cigrang

Cibler l’addiction transcriptionnelle dans le mélanome cutané: Malgré de récentes avancées thérapeutiques révolutionnaires, le mélanome métastatique constitue toujours un problème de santé publique important, caractérisé par l'émergence rapide de sous-populations cellulaires résistantes aux traitements. Les cellules de mélanome se distinguent des cellules normales par une caractéristique associée au cancer que l'on peut cibler. En effet, les cellules de mélanome présentent un état de ‘dépendance transcriptionnelle’, par lequel elles deviennent dépendantes de l'expression intense d'oncogènes clés. Nous cherchons ici à déterminer si l'utilisation d'inhibiteurs de la transcription pourrait constituer une stratégie efficace de traitement du mélanome. Nous constatons qu’un inhibiteur de CDK7, THZ1, n'affecte pas tous les types de cellules de mélanome de la même manière et qu'une inhibition prolongée de CDK7 conduit à des cellules de mélanome plus dédifférenciées, plus invasives et plus résistantes aux traitements. Cependant, l'inhibition de XPB, un partenaire moléculaire de CDK7, ne provoque pas un tel changement de phénotype et cible efficacement l'expression des gènes oncogènes, ce qui justifie des études plus approfondies. En outre, nous établissons que l'utilisation de la Lurbinectedine et de ses dérivés structuraux pourrait être bénéfique sur le plan clinique dans le mélanome, mais nous élucidons également pour la première fois des mécanismes de résistance potentiels contre ce nouveau type d'inhibiteur transcriptionnel. En conclusion, ce travail met en lumière des questions fondamentales concernant la régulation de l'expression des gènes dans les cellules de mélanome et leurs réponses moléculaires et cellulaires aux inhibiteurs de la transcription, tout en élucidant leurs avantages et inconvénients cliniques potentiels pour les patients.

The plasticity of cancer cells facilitates their ability to adopt heterogeneous differentiation states, posing a significant challenge to therapeutic interventions. Specific gene expression programs, driven in part by super-enhancers (SEs), underlie cancer cell states. Here we successfully inhibit SE-driven transcription in phenotypically distinct metastatic melanoma cells using next-generation synthetic ecteinascidins. Through functional genomic methodologies, we demonstrate that these compounds inhibit the expression of genes encoding lineage-specific or ubiquitous transcription factors/coactivators by selectively targeting the CpG-rich sequences within their promoters and/or enhancers. This prevents the formation of transcription factor/coactivator condensates necessary for SE-dependent gene expression. Consequently, these compounds exhibit cytotoxic activity across distinct subpopulations of metastatic melanoma cells and inhibit tumor proliferation, including those resistant to current therapies. These findings extend to other cancers, like small cell lung cancer, recently approved for ecteinascidin-based treatment. Overall, our study provides preclinical proof that pan-inhibition of SE-dependent genes with synthetic ecteinascidins is a promising therapeutic approach for tumors with heterogeneous transcriptional landscapes.

The transcriptional response to genotoxic stress involves gene expression arrest, followed by recovery of mRNA synthesis (RRS) after DNA repair. We find that the lack of the EXD2 nuclease impairs RRS and decreases cell survival after UV irradiation, without affecting DNA repair. Overexpression of wild-type, but not nuclease-dead EXD2, restores RRS and cell survival. We observe that UV irradiation triggers the relocation of EXD2 from mitochondria to the nucleus. There, EXD2 is recruited to chromatin where it transiently interacts with RNA Polymerase II (RNAPII) to promote the degradation of nascent mRNAs synthesized at the time of genotoxic attack. Reconstitution of the EXD2-RNAPII partnership on a transcribed DNA template in vitro shows that EXD2 primarily interacts with an elongation-blocked RNAPII and efficiently digests mRNA. Overall, our data highlight a crucial step in the transcriptional response to genotoxic attack in which EXD2 interacts with elongation-stalled RNAPII on chromatin to potentially degrade the associated nascent mRNA, allowing transcription restart after DNA repair.

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