Yann Verres

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont deux pathologies pulmonaires graves dans lesquelles les productions accrues de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines contribuent au développement de l’inflammation au niveau pulmonaire et à la progression de la maladie. Ne disposant à ce jour d’aucun traitement curatif, il est essentiel de chercher à mieux comprendre les mécanismes de ces pathologies dans l’espoir d’identifier de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ces travaux, nous avons pu confirmer l’implication de la voie de signalisation JAK/STAT dans la réponse inflammatoire et chimiotactique des macrophages humains exposés à de la fumée de cigarette et du LPS. De plus, l’utilisation d’inhibiteurs de cette voie a permis de modérer cette réponse inflammatoire sans excessivement affaiblir la capacité des macrophages à lutter contre les pathogènes, en faisant une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de la BPCO. Nous avons aussi pu évaluer les effets du facteur de croissance des nerfs (NGF) sur les monocytes humains non différenciés, ce qui nous a dans un premier temps amenés à soulever une problématique méthodologique concernant l’usage de l’albumine bovine comme protéine de transport pour le NGF, de par sa capacité à induire des réponses variées dans nos cellules. Nous avons ensuite pu mettre en évidence une potentielle capacité du NGF, s’il est associé à d’autres stimulus, à induire la production de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines par les monocytes humains non différenciés. Ces résultats soutiennent l’idée que le blocage de l’action du NGF puisse être bénéfique dans le traitement contre l’HTAP.

SUMMARY: The early patterning of the anterior neuroectoderm constitutes a fundamental blueprint for human brain development, orchestrated by multiple signaling pathways. Among them, Sonic Hedgehog (SHH) plays a key influence. However, the transcriptional programs it engages remain poorly defined due to the limited accessibility of human brain tissue. To address this, we established a human induced pluripotent stem cells-derived model of early forebrain differentiation, enabling a precise dissection of SHH-driven transcriptional programs over time. RNA sequencing revealed dynamic transcriptomic landscapes governing forebrain neuroectoderm specification and dorsoventral patterning. In addition, pharmacological perturbation of SHH signaling allowed to identify an extended collection of novel forebrain regionalization markers, including several previously unrecognized dorsal and ventral determinants. By combining in vivo human datasets with functional mouse studies, we enhanced the biological relevance of this extended network of putative SHH-regulated genes and long non-coding RNAs in shaping early forebrain architecture. This work advances our understanding of the temporal dynamics of SHH signaling in human neurodevelopment and provide critical molecular insights into midline brain malformations. It offers a promising foundation for advancing molecular diagnosis of complex rare genetic disorders. GRAPHICAL