Raphaël Bolteau

Ces cinquante dernières années ont été marquées par la percée des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. À ce jour, il existe uniquement des traitements symptomatiques. De plus, face à cette maladie multifactorielle, il apparaît donc nécessaire d’identifier et d’étudier de nouvelles cibles thérapeutiques. Parmi elles, le récepteur à l’adénosine A2A (A2AR) a fait l’objet de nombreuses études ces dernières années. En effet, ses antagonistes tels que la caféine ont montré de nombreux effets bénéfiques en permettant d’améliorer les performances cognitives par une diminution des dépôts amyloïdes et de la phosphorylation de la protéine Tau. Bien que plusieurs antagonistes d’A2AR aient atteint les phases cliniques, les efforts actuels sont maintenant dirigés vers le développement de nouveaux antagonistes avec de meilleures propriétés ADME. D’autre part, le récepteur métabotropique au glutamate 5 (mGluR5) et ses modulateurs allostériques négatifs jouent un rôle important dans les conditions physiopathologiques associées à la maladie d’Alzheimer. En effet, il a été montré que bloquer l’activité d’mGluR5 entraîne une diminution de la neurotoxicité et de la synaptoxicité du peptide amyloïde in vitro mais aussi in vivo. Basées sur des études de modélisation moléculaire, nous avons développé deux nouvelles familles d’antagonistes présentant un hétérocycle central quinazolinique et benzofuranique. Par la suite, nous avons mis en place une stratégie de ligands duaux ciblant de manière conjointe les récepteurs A2A et mGlu5. Les relations structure-affinité autour de ces deux hétérocycles nous ont permis d’identifier des composés d’affinité nanomolaire pour le récepteur A2A. Les travaux ont également conduit à l’obtention d’une nouvelle structure co-cristallisée. Parmi les composés développés, certains présentent une affinité micromolaire pour le récepteur mGlu5.

The adenosine A_2A receptor (A_2AR) has been identified as a therapeutic target for treating neurodegenerative diseases and cancer. In recent years, we have highlighted the 2-aminoquinazoline heterocycle as an promising scaffold for designing new A_2AR antagonists, exemplified by 6-bromo-4-(furan-2-yl)quinazolin-2-amine 1 (K_i (hA_2AR) = 20 nM). Here, we report the synthesis of new 2-aminoquinazoline derivatives with substitutions at the C6- and C7-positions, and the introduction of aminoalkyl chains containing tertiary amines at the C2-position to enhance antagonist activity and solubility properties. Compound 5m showed a high affinity for hA_2AR with a K_i value of 5 nM and demonstrated antagonist activity with an IC₅₀ of 6 µM in a cyclic AMP assay. Introducing aminopentylpiperidine and 4-[(piperidin-1-yl)methyl]aniline substituents maintained the binding affinities (9x, K_i = 21 nM; 10d, K_i = 15 nM) and functional antagonist activities (9x, IC₅₀ = 9 µM; 10d, IC₅₀ = 5 µM) of the synthesized compounds while improving solubility. This study provides insights into the future development of A_2AR antagonists for therapeutic applications.

Clostridioides difficile is a bacterium that causes life-threatening intestinal infections. Infection symptoms are mediated by a toxin secreted by the bacterium. Toxin pathogenesis is modulated by the intracellular molecule, inositol-hexakisphosphate (IP6). IP6 binds to a cysteine protease domain (CPD) on the toxin, inducing auto-proteolysis, which liberates a virulence factor in the cell cytosol. We developed second-generation IP6 analogs designed to induce auto-proteolysis in the gut lumen, prior to toxin uptake, circumventing pathogenesis. We synthesized a panel of thiophosphate-/sulfate-containing IP6 analogs, and characterized their toxin binding affinity, auto-proteolysis induction and cation interactions. Our top candidate was soluble in extracellular cation concentrations, unlike IP6. The IP6 analogs were more negatively charged than IP6, which improved affinity and stabilization of the CPD, enhancing toxin auto-proteolysis. Our data illustrate the optimization of IP6 with thiophosphate biomimetics which are more capable of inducing toxin auto-proteolysis than the native ligand, warranting further studies in vivo.