Thomas Poisot

Rôle de l'interleurkine-15 dans la dermatite atopique et mécanismes de régulation transcriptomiques et microbiotiques dans la dermatite atopique et le prurigo nodulaire: La peau, plus grand organe du corps humain, constitue une barrière dynamique entre l'hôte et le monde extérieur, le protégeant des agressions présentes dans son environnement. En tant que barrière immunitaire, la dérégulation de ce système peut mener au développement de maladies inflammatoires cutanées chroniques. Parmi celles-ci, la dermatite atopique (DA) et le prurigo nodulaire (PN), sont des maladies multifactorielles caractérisées par une altériation de la barrière cutanée et une dérégulation du système immunitaire, impactant la qualitée de vie des patients. Cette thèse s'articule autour de trois objectifs interdépendants. Premièrement, comprendre le rôle de l'interleukine-15 (IL-15) dans la DA et son potentiel en tant que cible thérapeutique. Deuxièmement, explorer les mécanismes de régulation épigénétique et leur rôle dans la physiopathologie du PN. Troisièmement, décrypter les interactions hôte-microbiome cutané dans la DA et le PN. Pour atteindre ces objectifs, des biopsies cutanées, des écouvillons, et des prélèvements sanguins de cohortes cliniques de patients DA et PN ont été soumis à des approches transcriptomiques et protéomiques. Des modèles in vitro, ex vivo, et in vivo ont été utilisés pour réaliser des expériences mécanistiques. Dans ce premier travail, nous décrivons la surexpression d'IL-15 dans la peau lésionelle et non lésionelle de patients DA, produite par des cellules dendritiques CCR7+LAMP3+ interagissant avec des lymphocytes T CD4+, les polarisant vers un phénotype TH2 sécrétant de grandes quantités d'IL-4, IL-5 et IL-13. Le blocage d'IL-15 par un anticorps monoclonal de première génération GIA632 restaure les niveaux basaux d'expression des cytokines in vitro, réduit les voies inflammatoires dans des biopsies ex vivo, et atténue la sévérité dans lésions dans un modèle murin de DA. Ensuite, nous mettons en évidence une dérégulation des microARNs dans les lésions de PN, révélant des altérations importantes associées à l'inflammation de type TH2, à l'hyperkératose, et à la fibrose dermique. Enfin, nous présentons des résultats inédits concernant la dérégulation microbienne dans la peau lésionnelle et non lésionnelle du PN et de la DA, avec une invasion de S.aureus, une perte de diversité entre peau lésionnelle et non lésionnelle, et une augmentation des facteurs de virulence susceptible de contribuer à la sensibilisation immunitaire. Dans leur ensemble, ces résultats mettent en évidence des mécanismes multifactoriels de dérégulation immunitaire, de remodelage tissulaire aberrant et de dysbiose du microbiome, tous impliqués dans l'initiation, le développement et la chronicisation de la DA et du PN. L'identification du rôle de l'IL-15 dans la DA confirme sa valeur en tant que cible thérapeutique dans les modèles précliniques, incitant des investigations cliniques ultérieures. Le profilage des microARN dans le PN constitue la première étude épigénomique menée dans cette maladie rare, ouvrant la voie à des analyses mécanistiques approfondies. Enfin, la dysbiose du microbiome et son rôle dans les maladies inflammatoires, bien documentée dans la DA, reste mal comprise dans le PN. Nos travaux mettent en lumière un écosystème déséquilibré, participant à la pathogenèse du PN. Cette thèse fournit une caractérisation multidimensionnelle de deux maladies inflammatoires cutanées ayant un impact majeur sur la qualité de vie. En intégrant des données transcriptomiques, moléculaires, protéomiques et microbiotiques, présentons des mécanismes potentiellement clés présentant une forte pertinence translationnelle et clinique.