Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients

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Abstract
Aspirin is the most widely studied and prescribed antiplatelet agent for preventing serious vascular events, reducing the odds of such events among high vascular risk patients by about a quarter. Thienopyridine derivatives inhibit platelet activation by a different mechanism and so may be more effective. To determine the effectiveness and safety of thienopyridine derivatives (ticlopidine and clopidogrel) versus aspirin for preventing serious vascular events (stroke, myocardial infarction (MI) or vascular death) in patients at high risk, and specifically in patients with a previous TIA or ischaemic stroke. We searched the trials registers of the Stroke, Heart and Peripheral Vascular Diseases Cochrane Review Groups (last searched July 2008), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library Issue 3, 2008), MEDLINE (1966 to August 2008) and EMBASE (1980 to August 2008). We also searched reference lists of relevant papers, and contacted other researchers and the pharmaceutical company Sanofi-BMS (December 2008). All unconfounded, double blind, randomised trials directly comparing a thienopyridine derivative with aspirin in high vascular risk patients. Two review authors independently extracted data and assessed trial quality. We sought additional data from the principal investigators of the largest trials. We included 10 trials involving 26,865 high vascular risk patients. The trials were generally of high quality. Aspirin was compared with ticlopidine in nine trials (7633 patients) and with clopidogrel in one trial (19,185 patients). Compared with aspirin, allocation to a thienopyridine produced a modest, just statistically significant, reduction in the odds of a serious vascular event (11.6% versus 12.5%; odds ratio (OR) 0.92, 95% confidence interval (CI) 0.85 to 0.99), corresponding to the avoidance of 10 (95% CI 0 to 20) serious vascular events per 1000 patients treated for about two years. However, the wide confidence interval includes the possibility of negligible additional benefit. Compared with aspirin, thienopyridines significantly reduced gastrointestinal adverse effects. However, thienopyridines increased the odds of skin rash and diarrhoea, ticlopidine more than clopidogrel. Allocation to ticlopidine, but not clopidogrel, significantly increased the odds of neutropenia. In patients with TIA/ischaemic stroke, the results were similar to those for all patients combined. The thienopyridine derivatives are at least as effective as aspirin in preventing serious vascular events in patients at high risk, and possibly somewhat more so. However, the size of any additional benefit is uncertain and could be negligible. Clopidogrel has a more favourable adverse effects profile than ticlopidine and so is the thienopyridine of choice. It should be used as an alternative to aspirin in patients genuinely intolerant of or allergic to aspirin. Dérivés de la thiénopyridine versus aspirine pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et d'autres événements vasculaires graves chez des patients à haut risque vasculaire L'aspirine est l'agent antiagrégant plaquettaire le plus largement étudié pour la prévention des événements vasculaires graves. Il réduit les risques de ces événements chez les patients à haut risque vasculaire d'environ un quart. Les dérivés de la thiénopyridine inhibent l'activation des plaquettes par un mécanisme différent et pourraient donc être plus efficaces. Déterminer l'efficacité et l'innocuité des dérivés de la thiénopyridine (clopidogrel et ticlopidine) versus l'aspirine pour prévenir des événements vasculaires graves (AVC, infarctus du myocarde (IM) ou décès d'origine vasculaire), chez des patients à haut risque et en particulier chez des patients ayant fait un AIT ou un AVC ischémique. Nous avons consulté les registres d'essais des groupes thématiques de revue Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux, la cardiologie et les maladies vasculaires périphériques (dernière recherche, juillet 2008), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library numéro 3, 2008), MEDLINE (de 1966 à août 2008) et EMBASE (de 1980 à août 2008). Nous avons également examiné les références bibliographiques d'articles pertinents et contacté d'autres investigateurs ainsi que l'entreprise pharmaceutique Sanofi-BMS (décembre 2008). Tous les essais randomisés, en double aveugle et non biaisés comparant directement un dérivé de la thiénopyridine avec l'aspirine,chez des patients à haut risque vasculaire. Deux auteurs de la revue ont extrait les données indépendamment et évalué la qualité des essais. Nous avons recherché des données supplémentaires auprès des investigateurs principaux des plus grands essais. Nous avons inclus 10 essais portant sur 26 865 patients à haut risque vasculaire. Les essais étaient en général de bonne qualité. L'aspirine était comparée à la ticlopidine dans neuf essais (7 633 patients) et au clopidogrel dans un essai (19 185 patients). Par rapport à l'aspirine, l'assignation à un thiénopyridine entraînait une réduction modeste, à peine statistiquement significative, des risque d'événement vasculaire grave (11,6 % versus 12,5 % ; rapport des cotes (RC) 0,92, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,85 à 0,99), ce qui correspondait à 10 (IC à 95 % de 0 à 20) événements vasculaires graves en moins pour 1 000 patients traités pendant environ deux ans. Cependant, l'intervalle de confiance large inclut la possibilité d'un bénéfice supplémentaire négligeable. Par rapport à l'aspirine, les thiénopyridines ont entraîné un nombre significativement inférieur d'effets indésirables gastro-intestinaux. Les thiénopyridines augmentaient en revanche les risques d'éruption cutanée et de diarrhée (la ticlopidine plus que le clopidogrel). L'assignation à la ticlopidine, mais pas au clopidogrel, augmentait significativement les risques de neutropénie. Chez les patients ayant fait un AIT/AVC ischémique, les résultats étaient similaires à ceux de tous les patients combinés. Les dérivés de la thiénopyridine sont au moins aussi efficaces que l'aspirine pour prévenir les événements vasculaires graves chez des patients à haut risque, et pourraient même être plus efficaces. Cependant, l'ampleur du bénéfice supplémentaire est incertaine et pourrait être négligeable. Le clopidogrel présente un profil d'effets indésirables plus favorable que la ticlopidine ; c'est donc le thiénopyridine à employer de préférence. Il devrait être utilisé en tant qu'alternative à l'aspirine chez les patients qui ne tolèrent pas ou sont allergiques à l'aspirine. 血管系の高リスク患者を対象とした脳卒中およびその他の重篤な血管イベントを予防するためのチエノピリジン誘導体とアスピリンとの比較 アスピリンは最も広く検討されている、重篤な血管イベントの予防に処方される抗血小板薬であり、血管系の高リスク患者で生じる血管イベントのオッズを約4分の1に低下させる。チエノピリジン誘導体は異なる機序で血小板の活性化を阻害することから、その有効性はより高いと思われる。 高リスク患者、特にTIAまたは虚血性脳卒中の既往歴のある患者における、重篤な血管イベント（脳卒中、心筋梗塞（MI）または血管死）を予防するためのチエノピリジン誘導体（チクロピジンンおよびクロピドグレル）の有効性および安全性をアスピリンと比較し、明らかにする。 Stroke, Heart and Peripheral Vascular Diseases Cochrane Review Groups（最終検索2008年7月）、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）（コクラン・ライブラリ2008年第3号）、MEDLINE（1966年～2008年8月）およびEMBASE（1980年～2008年8月）の試験登録を検索した。関連性のある論文の参考文献リストも検索し、その他の研究者および製薬企業Sanofi-BMSに問い合わせた（2008年12月）。 血管系の高リスク患者を対象にチエノピリジン誘導体をアスピリンと直接比較した交絡のないすべての二重盲検ランダム化試験。 2名のレビューアが独立にデータを抽出し、試験の質を評価した。最も大規模な試験の第1著者から追加データを求めた。 26,865例の血管系の高リスク患者を対象とした10件の試験を含めた。試験は全般的に質が高かった。9件の試験（患者7,633例）ではアスピリンがチクロピジンと比較されており、1件の試験（患者19,185例）ではアスピリンとクロピドグレルを比較していた。アスピリンと比較して、チエノピリジン系への割付けは重篤な血管イベントのオッズに統計学的に有意な中等度の低下がみられ（11.6％対12.5％、オッズ比（OR）0.92、95％信頼区間（CI）0.85～0.99）、これは約2年間治療した患者1,000例あたり10件（95％CI 0～20）で重篤な血管イベントが回避されることに相当した。しかし、このような広い信頼区間は、極わずかな追加利益の可能性を含んでいるにすぎない。アスピリンと比較し、チエノピリジン系は胃腸の有害作用を有意に減少させた。しかし、チエノピリジン系は皮疹および下痢のオッズを上昇させ、チクロピジンはクロピドグレルを上回った。チクロピジンへの割付けは好中球減少のオッズを有意に上昇させたが、クロピドグレルではみられなかった。TIA／虚血性脳卒中の患者の結果は、すべての患者を統合した結果と同様であった。 チエノピリジン誘導体は、高リスク患者において重篤な血管イベントを予防する上でアスピリンと少なくとも同程度、おそらくより有効であるかもしれない。しかし、追加利益の大きさは不確かであり、極わずかである可能性もある。クロピドグレルの有害作用プロファイルはチクロピジンよりも望ましいことから、選択すべきチエノピリジン系はクロピドグレルである。純粋にアスピリンに忍容性のない患者またはアスピリンにアレルギーのある患者にはアスピリンの代替として使用すべきである。 Translated by: MINDS Translation supported by:

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