Fibrinogen depleting agents for acute ischaemic stroke

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Abstract
Fibrinogen depleting agents reduce fibrinogen in blood plasma, reduce blood viscosity and hence increase blood flow. This may help remove the blood clot blocking the artery and re-establish blood flow to the affected area of the brain after an ischaemic stroke. The risk of haemorrhage may be less than with thrombolytic agents. This is an update of a Cochrane review first published in 1997 and last updated in 2003. To assess the effect of fibrinogen depleting agents in patients with acute ischaemic stroke. We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (July 2011), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 7), the Chinese Stroke Trials Register (September 2011), MEDLINE (1950 to July 2011), EMBASE (1980 to July 2011) and Web of Science Conference Proceedings (1990 to July 2011). In addition, we searched six Chinese databases, four ongoing trials registers (July 2011) and relevant reference lists. For previous versions of the review, we handsearched journals and contacted researchers in China and Japan and relevant drug companies. Randomised trials of fibrinogen depleting agents started within 14 days of stroke onset, compared with control in patients with definite or possible ischaemic stroke. Two review authors independently selected trials, assessed trial quality and extracted the data. We resolved disagreement by discussion. We included eight trials involving 5701 patients. Six trials tested ancrod and two trials tested defibrase (patients were treated for less than three hours to less than 48 hours). Allocation concealment was adequate in seven trials. Fibrinogen depleting agents marginally reduced the proportion of patients who were dead or disabled at the end of follow-up (risk ratio (RR) 0.95, 95% confidence Interval (CI) 0.90 to 0.99, 2P = 0.02). There was no statistically significant difference in death from all causes during the scheduled treatment or follow-up period. There were fewer stroke recurrences in the treatment group than in the control group (RR 0.67, 95% CI 0.49 to 0.92, 2P = 0.01). However, symptomatic intracranial haemorrhage was about twice as common in the treatment group compared with the control group (RR 2.42, 95% CI 1.65 to 3.56, 2P < 0.00001). The current evidence is promising but not yet sufficiently robust to support the routine use of fibrinogen depleting agents for the treatment of acute ischaemic stroke. Further trials are needed to determine whether there is worthwhile benefit, and if so, which categories of patients are most likely to benefit. Agents de déplétion du fibrinogène pour le traitement d'un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu Les agents de déplétion du fibrinogène réduisent le fibrinogène présent dans le plasma sanguin, la viscosité du sang et améliorent donc le flux sanguin. Ils peuvent permettre d'enlever un caillot de sang obstruant une artère et rétablir le flux sanguin de la zone cérébrale touchée après un AVC ischémique. Les risques d'hémorragie peuvent être moins élevés qu'avec les agents thrombolytiques. Cette revue est une mise à jour d'une revue Cochrane publiée pour la première fois en 1997 et mise à jour pour la dernière fois en 2003. Évaluer les effets des agents de déplétion du fibrinogène chez les patients atteints d'un AVC ischémique aigu. Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (juillet 2011), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, numéro 7), le registre des essais chinois sur les AVC (septembre 2011), MEDLINE (de 1950 à juillet 2011), EMBASE (de 1980 à juillet 2011) et les actes de conférences de Web of Science (de 1990 à juillet 2011). Nous avons également effectué des recherches dans six bases de données chinoises, quatre registres d'essais en cours (juillet 2011) et les listes de références pertinentes. Pour les versions précédentes de cette revue, nous avons effectué des recherches manuelles dans les journaux et contacté des chercheurs en Chine et au Japon, ainsi que des laboratoires pharmaceutiques travaillant dans ce domaine. Les essais randomisés d'agents de déplétion du fibrinogène ayant débuté dans les 14 jours suivant l'apparition de l'AVC, comparés aux groupes témoins de patients atteints d'un AVC ischémique définitif ou possible. Deux auteurs de la revue ont sélectionné les essais, évalué leur qualité méthodologique et extrait des données de manière indépendante. Nous avons résolu les désaccords par des discussions. Nous avons inclus huit essais impliquant 5 701 patients. Six essais testaient l'ancrod et deux autres testaient la défibrase (la durée de traitement des patients allait de moins de trois heures à moins de 48 heures). L'assignation secrète était adéquate dans sept essais. Les agents de déplétion du fibrinogène réduisaient de façon marginale la proportion de patients décédés ou handicapés à la fin du suivi (risque relatif (RR) 0,95, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,90 à 0,99, 2P = 0,02). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative en termes de décès toutes causes au cours du traitement planifié ou de la période de suivi. Il y avait moins de récidives d'AVC dans le groupe de traitement par rapport au groupe témoin (RR 0,67, IC à 95 % 0,49 à 0,92, 2P = 0,01). Toutefois, les cas d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques étaient au moins deux fois plus fréquents dans le groupe de traitement par rapport au groupe témoin (RR 2,42, IC à 95 % 1,65 à 3,56, 2P < 0,00001). Les preuves actuelles sont encourageantes, mais ne sont pas encore suffisamment probantes pour recommander le recours systématique aux agents de déplétion du fibrogène pour le traitement d'un AVC ischémique aigu. D'autres essais devront être réalisés pour déterminer s'il existe de réels effets bénéfiques et, si tel est le cas, les catégories de patients les plus susceptibles d'en bénéficier. 急性虚血性脳卒中に対するフィブリノーゲン低下薬 フィブリノーゲン低下薬は、血漿中のフィブリノーゲンを減少させ、血液粘度を低下させて血流を増加させる。このため、血管を閉塞している血餅を除去し虚血性脳卒中後の脳罹患部位への血流を再確立するのに役立つ。出血リスクは血栓溶解薬より低い可能性がある。本レビューは1997年に最初に発表されたコクラン・レビューの更新であり、最近の更新は2003年であった。 急性虚血性脳卒中患者におけるフィブリノーゲン低下薬の効果を評価すること。 Cochrane Stroke Group Trials Register（2011年7月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）（コクラン・ライブラリ2011年第7号）、Chinese Stroke Trials Register（2011年9月）、MEDLINE（1950～2011年7月）、EMBASE（1980～2011年7月）およびWeb of Science Conference Proceedings（1990～2011年7月）を検索した。さらに、6件の中国のデータベース、4件の進行中試験登録（2011年7月）および関連性のある参考文献リストも検索した。過去の本レビューでは、雑誌をハンドサーチし中国、日本の研究者と関連性のある製薬会社に連絡を取った。 虚血性脳卒中確定あるいは疑いの患者を対象に、脳卒中発症の14日以内に開始したフィブリノーゲン低下薬をコントロール群と比較しているランダム化試験 2名のレビューアが別々に試験を選択し、試験の質を評価しデータを抽出した。不一致は討議により解決した。 5,701例の患者を対象にした8件の試験を選択した。6件の試験はアンクロッドを検証し、2件の試験はデフィブラーゼを検証していた（患者は3時間以内～48時間以内に投与を受けていた）。7試験で割りつけの隠蔵化（コンシールメント）が適切であった。フィブリノーゲン低下薬により、追跡期間終了時に死亡あるいは障害を有する患者割合がわずかに低下した[リスク比（RR）0.95、95%信頼区間（CI）0.90～0.99、2P = 0.02]。予定した投与期間または追跡期間中の総死亡における統計学的有意差がなかった。コントロール群に比べて投与群において脳卒中再発が少なかった（RR 0.67、95%CI 0.49～0.92、2P = 0.01）。しかし、コントロール群に比べて投与群における、症候性頭蓋内出血は2倍多かった（RR 2.42、95%CI 1.65～3.56、2P < 0.00001）。 現在のエビデンスは有望なものであるが、急性虚血性脳卒中の治療にフィブリノーゲン低下薬をルーチンに使用することを支持するほど十分に頑健なエビデンスではない。有意義な利益があるか、利益がある場合にはどのような患者カテゴリーが利益を受ける可能性が高いかを検討するため、さらなる試験が必要である。 Translated by: MINDS Translation supported by: Agentes desfibrinogenantes para el accidente cerebrovascular isquémico agudo Los agentes desfibrinogenantes reducen el fibrinógeno en el plasma sanguíneo, reducen la viscosidad sanguínea e incrementan así el flujo sanguíneo. Lo anterior puede ayudar a eliminar el coágulo sanguíneo que bloquea la arteria y restablecer el flujo sanguíneo en el área afectada del cerebro después de un accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de hemorragia puede ser menor que con los agentes trombolíticos. Ésta es una actualización de una revisión Cochrane publicada por primera vez en 1997 y actualizada por última vez en 2003. Evaluar el efecto de los agentes desfibrinogenantes en los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Se hicieron búsquedas en el Grupo Cochrane de Accidentes Cerebrales Vasculares (Cochrane Stroke Group) (julio de 2011), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, número 7), el Chinese Stroke Trials Register (septiembre de 2011), MEDLINE (1950 hasta julio de 2011), EMBASE (1980 hasta julio de 2011) y en Web of Science Conference Proceedings (1990 hasta julio de 2011). Además, se realizaron búsquedas en seis bases de datos chinas, cuatro registros de ensayos en curso (julio de 2011) y en listas de referencias relevantes. Para las versiones anteriores de la revisión se realizaron búsquedas manuales en revistas y se estableció contacto con investigadores en China y Japón, y con compañías farmacéuticas relevantes. Ensayos aleatorios de agentes desfibrinogenantes comenzados en el transcurso de los 14 días posteriores a la ocurrencia del accidente cerebrovascular, comparados con control en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico definitivo o posible. Dos revisores de forma independiente seleccionaron los ensayos, evaluaron su calidad y extrajeron los datos. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Se incluyeron ocho ensayos con 5701 pacientes. Seis ensayos probaron ancrod y dos ensayos defibrasa (los pacientes fueron tratados por menos de tres horas hasta menos de 48 horas). La ocultación de la asignación fue adecuada en siete ensayos. Los agentes desfibrinogenantes redujeron ligeramente la proporción de pacientes que murieron o presentaron una discapacidad al final del seguimiento (cociente de riesgos [CR] 0,95; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,90 a 0,99; 2P = 0,02). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad por todas las causas durante el tratamiento programado ni durante el período de seguimiento. Hubo menos recurrencias de accidente cerebrovascular en el grupo de tratamiento que en el grupo control (CR 0,67; IC del 95%: 0,49 a 0,92; 2P = 0,01). Sin embargo, la hemorragia intracraneal sintomática fue cerca de dos veces más frecuente en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo control (CR 2,42; IC del 95%: 1,65 a 3,56; 2P < 0,00001). Las pruebas actuales son alentadoras pero no suficientemente consistentes para apoyar el uso habitual de los agentes desfibrinogenantes para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo. Se requieren ensayos adicionales para determinar si el efecto beneficioso vale la pena, y en ese caso, qué categorías de pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.

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