Andosova S.A.

Introduction. Cardiovascular diseases, including atherosclerosis (AS), are the leading cause of morbidity and mortality worldwide, including in Kazakhstan. Lipid metabolism disorders, in particular, hypertriglyceridemia, which is recognized as an independent risk factor, play an important role in the development of AS. Genetic features associated with genes regulating lipid and carbohydrate metabolism (GCKR, SLC22A5, LPL, FLCN, LDLR, APOE) have a significant impact on the formation of dyslipidemia and determine individual metabolic characteristics. Studying the prevalence and effects of these genetic variants in the Kazakh population is particularly important, given its underrepresentation in global genetic research. Aim. The objective of this study was to study the frequency of genetic polymorphisms in genes involved in the regulation of lipid metabolism (GCKR, SLC22A5, LPL, FLCN, LDLR, APOE) in a group of Kazakhstani patients with hypertriglyceridemia and atherosclerosis. Additionally, we analyzed the relationship of the identified genetic variants with the biochemical parameters of the lipid profile. Materials and methods. The study analyzed data from 402 patients with cardiovascular diseases, 144 of whom had hypertriglyceridemia. To identify the genetic determinants of lipid metabolism disorders, full-exome sequencing was performed with a focus analysis of the GCKR, SLC22A5, LPL, and FLCN genes. The identified genetic variants were annotated and classified according to the recommendations of ACMG/AMP. The association of genetic polymorphisms with lipid profile parameters in patients with AS was studied. Results. Sequencing of the entire exome of patients with varying degrees of cardiovascular risk revealed genetic variations affecting triglyceride metabolism. Elevated triglyceride levels were reported in patients of all risk categories, with the highest frequency in very high-risk individuals (82 patients). Analysis of the lipid profile showed that total cholesterol was significantly higher in the high-risk group compared with the low-risk group (228.8±35.2 versus 207.8±30.3 mg/dl; p=0.0467). The level of HDL-C showed an inverse relationship with the level of risk, being the lowest in the very high-risk group (44.6±10.5 versus 50.1±9.9 mg/dl; p=0.0411). Although LDL and non-lipoprotein cholesterol did not show statistically significant differences, there was a tendency to increase them. Triglycerides also tended to increase, but without achieving statistical significance (p>0.05). There was a significant decrease in apolipoprotein A at high risk (p0.05). Conclusions. The study did not reveal a statistically significant association between APOE (p.T388C) and GCKR genotypes with cardiovascular risk. Larger-scale studies are required, taking into account additional factors and an increased sample size. Введение. Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе атеросклероз (АС), являются основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире, включая Казахстан. Важную роль в развитии АС играют нарушения липидного обмена, в частности, гипертриглицеридемия, которая признана самостоятельным фактором риска. Генетические особенности, связанные с генами, регулирующими метаболизм липидов и углеводов (GCKR, SLC22A5, LPL, FLCN, LDLR, APOE), оказывают значительное влияние на формирование дислипидемий и определяют индивидуальные метаболические характеристики. Изучение распространенности и влияния этих генетических вариантов в казахстанской популяции особенно важно, учитывая ее ограниченное представительство в глобальных генетических исследованиях. Целью данного исследования было изучить частоты встречаемости генетических полиморфизмов в генах, участвующих в регуляции липидного обмена (GCKR, SLC22A5, LPL, FLCN, LDLR, APOE), в группе казахстанских пациентов с гипертриглицеридемией и атеросклерозом. Дополнительно мы анализировали взаимосвязь выявленных генетических вариантов с биохимическими параметрами липидного профиля. Материал и методы. В рамках исследования были проанализированы данные 402 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, из которых 144 имели гипертриглицеридемию. Для выявления генетических детерминант нарушений липидного обмена было выполнено полноэкзомное секвенирование с анализом генов GCKR, SLC22A5, LPL и FLCN. Выявленные генетические варианты были аннотированы и классифицированы в соответствии с рекомендациями ACMG/AMP. Проведена оценка ассоциации генетических полиморфизмов с нарушениями липидного профиля в казахстанской популяции пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями....

Purpose of the study: To assess the contribution of clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) to the development of atherosclerotic disease in the Kazakhstani cohort, focusing on TET2 and DNMT3A genes, based on next-generation sequencing (NGS) data. Materials and Methods: This study employed an observational cross-sectional design. The cohort comprised 177 women and 225 men, with a mean age of 53.0 ± 9.04 years overall (men: 52.2 ± 9.0 years; women: 53.7 ± 9.0 years). Patients were stratified by degree of cardiovascular risk category (low, high, very high) according to the ESC/EAS (2019) recommendations. In this sample, 74 participants (18.4%) were classified as low-risk, 136 (33.8%) as high-risk, and 192 (47.8%) as very high-risk. For the initial phase of analysis, the two most studied genes, TET2 and DNMT3A, were selected from a total list of 8 priority genes: ASXL1, DNMT3A, JAK2, PPM1D, SF3B1, SFRS2, TET2, and TP53associated with CHIP, based on their high clinical significance and frequency of occurrence in previously published studies. By filtering the data and selecting two priority genes for primary analysis, 41 patients with atherosclerotic disease were selected from the total cohort. Genetic analyses were performed using high-throughput whole-exome sequencing to cover a wide range of genetic variants potentially associated with CHIP and the atherosclerotic process. Variant annotation was performed using international databases (ClinVar, ExAC, 1000 Genomes, etc.), and mutations were interpreted according to the ACMG/AMP classification using the InterVar platform. Statistical data processing included the nonparametric Kruskal-Wallis test, Dunn's test for pairwise comparisons, and Fisher's exact test; a value of p < 0.05 was considered statistically significant. Results: Variants were detected in TET2 (n=35) and DNMT3A (n=6). The median VAF value for TET2 was 50%. The age of patients differed significantly between risk groups (p = 0.026). Most of the variants detected had an ultra-rare frequency according to international databases (<0.1%). One pathogenic variant was identified according to the InterVar classification; the others were predominantly of uncertain significance (VUS). The distribution of variants by risk groups showed no statistically significant differences (p = 0.341). Conclusions: The results demonstrate a potential role of CHIP-associated mutations in the pathogenesis of atherosclerosis. Mutations in TET2 were found to be the most significant. Given the identified genetic features and their association with cardiovascular risk, the findings justify extending the analysis to the full spectrum of CHIP-associated genes to improve the accuracy of risk stratification. Цель исследования: Оценить вклад клонального гемопоэза неопределенного потенциала (КГНП) в развитие атеросклеротического заболевания в казахстанской когорте с упором на гены TET2 и DNMT3A на основе данных секвенирования нового поколения (NGS). Материалы и методы: Проведено обсервационное поперечное исследование. Когорта состояла из 177 женщин и 225 мужчин, средний возраст которых в целом составил 53,0 ± 9,04 года (мужчины: 52,2 ± 9,0 года; женщины: 53,7 ± 9,0 года). Пациенты были распределены по категориям сердечно-сосудистого риска (низкий, высокий, очень высокий) в соответствии с рекомендациями ESC/EAS(2019). В этой выборке 74 участника (18,4%) были отнесены к группе низкого риска, 136 (33,8%) – к группе высокого риска и 192 (47,8%) – к группе очень высокого риска. Для начальной фазы анализа два наиболее изученных гена, TET2 и DNMT3A, были выбраны из общего списка из 8 приоритетных генов: ASXL1, DNMT3A, JAK2, PPM1D, SF3B1, SFRS2, TET2 и TP53, ассоциированных с КГНП, на основании их высокой клинической значимости и частоты встречаемости в ранее изученных исследованиях. опубликованные исследования. Путем фильтрации данных и выбора двух приоритетных генов для первичного анализа из общей когорты был отобран 41 пациент с атеросклеротическим заболеванием. Генетический анализ был проведен с использованием высокопроизводительного секвенирования всего экзома (NGS, whole-exome sequencing), чтобы охватить широкий спектр генетических вариантов, потенциально связанных с КГНП и атеросклеротическим процессом. Аннотирование вариантов проводилось с использованием международных баз данных (ClinVar, ExAC, 1000 геномов и др.), а мутации интерпретировались в соответствии с классификацией ACMG/AMP с использованием платформы InterVar. Статистическая обработка данных включала непараметрический критерий Крускала-Уоллиса, критерий Данна для парных...

Введение: Недавние исследования в области секвенирования РНК единичных клеток улучшили понимание структуры субпопуляции иммунных клеток при атеросклерозе. С помощью новых технологий выявлены новые субпопуляции иммунных клеток, участвующих в атеросклерозе. Кроме того, появился относительно распространенный и сильный фактор сердечно-сосудистого риска: клональный гематопоэз с неопределенным потенциалом, это процесс, который возникает вследствие увеличения концентрации соматических мутаций в течение жизни и образованием мутантных клонов циркулирующих лейкоцитов. Лица, имеющие CHIP, являются обладателями развития высокого риска кардиоваскулярных заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт, вне зависимости от традиционных факторов риска. Цель исследования: анализ информации о новом факторе риска ССЗ клональном гемопоэзе неопределенного потенциала (CHIP), а также изучение взаимосвязи с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Стратегия поиска. поиск публикаций осуществляли в таких базах данных как PubMed и Elsevier за последние 10 лет с упором на исследования, изучающие связь между CHIP и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Основу обзора составили статьи, представляющие доказательную экспериментальную и клиническую базу, с акцентом на современные аспекты проблем, связанных с атеросклерозом. В данном обзоре освещаются последние данные в области исследования клеточной гетерогенности клеток иммунной системы при атеросклерозе, а также роль клонального гемопоэза в его развитии. Результаты: Исследования показывают, что CHIP может быть связан с повышенным риском развития атеросклероза, вероятно, через механизмы воспаления и эндотелиальной дисфункции. Это открывает перспективы для новых терапевтических подходов к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Выводы: Клональный гематопоэз неопределенного потенциала имеет общую составляющую в патогенезе атеросклеротической болезни сердца и онкологических заболеваний. CHIP имеет большую роль так как мутации в генах происходят под влиянием CHIP, что приводит к появлению новых мутаций, которые, непосредственно влияют на вышепречисленные нозологии. В настоящее время не только оценка клонального гемопоэза, но и выявление мутации в генах, а также изучение их динамики прироста имеет значительную роль в развитии кардиоваскулярных заболеваний. Introduction: Recent studies in single-cell RNA sequencing have improved the understanding of the structure of immune cell subpopulations in atherosclerosis. With the help of new technologies, new subpopulations of immune cells involved in atherosclerosis have been identified. Additionally, a relatively common and strong cardiovascular risk factor has emerged: clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP). This process occurs due to an increase in the concentration of somatic mutations over a lifetime and the formation of mutant clones of circulating leukocytes. Individuals with CHIP have a high risk of developing cardiovascular diseases, such as myocardial infarction and stroke, regardless of traditional risk factors. Aim: Analysis of information on the new cardiovascular risk factor, clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), as well as the study of its relationship with cardiovascular diseases (CVD). Search strategy: The search for publications was conducted in databases such as PubMed and Elsevier over the past 10 years, focusing on studies examining the relationship between CHIP and cardiovascular diseases. The review is based on articles presenting an evidence-based experimental and clinical foundation, with an emphasis on contemporary aspects of issues related to atherosclerosis. This review highlights the latest data in the field of research on the cellular heterogeneity of immune system cells in atherosclerosis, as well as the role of clonal hematopoiesis in its development. Results: Studies suggest that CHIP may be associated with an increased risk of atherosclerosis, likely through mechanisms of inflammation and endothelial dysfunction. In the pathogenesis...

Background. Obesity has turned into a worldwide epidemic with increasing prevalence that is associated with excess mortality and morbidity. Obesity is a risk factor for many diseases including cardiovascular disease, the leading cause of death worldwide. Aim of the study was conducted to evaluate the association of obesity with dyslipidemia and hypertension among patients with low, medium and high risk of developing cardiovascular diseases Materials and methods. Cross-sectional study was conducted at the tertiary hospital in Astana, Kazakhstan. In total 216 participants included in this study. Results. Student’s t test was performed to elicit association between body mass index and lipid panel analysis such as cholesterol, triglycerides, low-density lipoprotein and high-density lipoprotein, where all p values found to be <0.0001. Consequently, there is a statistically significant association, and increased body mass indexis linked with higher lipids in the body.Obesity increases risk of atherosclerosis 2.81 times in comparison those who have a normal body mass index. Obesity increases risk of coronary angioplasty with stenting 1.91 times in comparison those who did not undergo stenting procedure. Conclusion. Atherogenic dyslipidemia is extremely common in obesity, both in the presence and in the absence of severe insulin resistance, and is probably the main factor in the increased risk of cardiovascular diseases in these people

Введение. Изучение клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом (КГНП) и ее возможной связи с ишемической болезнью сердца (ИБС) представляет собой активно развивающуюся область научных исследований в медицине. КГНП относится к явлению возникновения клеточных клонов кроветворной системы с неопределенным потенциалом дальнейшей трансформации. Понимание связи между этим явлением и развитием ишемической болезни сердца имеет важное значение для выявления новых факторов риска и разработки эффективных методов профилактики и лечения данного заболевания. Цель. По данным обзора литературы рассмотреть ассоциацию между клональным гемопоэзом неопределенного потенциала (КГНП) и клональным гемопоэзом (КГ) в коронарной микрососудистой дисфункцией (КМД) и потенциальной взаимосвязи в риске сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Стратегия поиска. Поиск источников был произведен в базах данных доказательной медицины: Embase, Scopus и PubMed, по ключевым словам. Релевантный поиск выдал 88 статей, представляющих собой разнообразный научный материал по теме. Из этого обширного списка были отобраны 54 статьи, удовлетворяющие строго установленным критериям включения: полнотекстовые публикации на английском языке, мета-анализы, когортные исследования, использованные статистические методы. Эти критерии были заданы заранее для обеспечения высокого уровня доказательности и научной обоснованности выбора источников. Для дополнительного уточнения и повышения качества отобранных источников были применены критерии исключения: краткие отчеты, рекламные статьи и работы на языках, не входящих в лингвистические компетенции исследователей. Этот этап отбора помог избежать источников, не соответствующих требованиям научной обоснованности. Глубина поиска составила 12 лет (2012-2023). Результаты. Клональный гемопоэз неопределённого потенциала (КГНП) стал предметом исследований в более ранние годы, но основные исследования и обсуждение по теме начали активно развиваться в научной литературе в последние десятилетия. Благодаря усовершенствованным методам секвенирования генома и молекулярной диагностики интерес к КГНП и его связи с различными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, онкологические и другие увеличился. Предполагается, что клональный гемопотоэз может быть модифицируемым фактором риска, возможно, за счет применения препаратов, снижающих уровень холестерина, или воздействия на специфические воспалительные пути. Исследования связывают мутации в генах DNMT3A, TET2, ASXL1 и JAK2 с коронарной болезнью сердца, у носителей КГНП с данными мутациями выявлен повышенный уровень кальцификации коронарных артерий, что является маркером атеросклеротической нагрузки. Результаты исследований показывают, что лица, имеющие КГНП, выявленные среди пожилых людей имеют более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и гематологических заболеваний по сравнению с носителями этих мутаций, но моложе возрастом. Эти выводы подчеркивают значимость КГНП как фактора риска для развития ИБС и гематологических заболеваний, особенно среди пожилого населения. Выводы. Наличие клонального гемопоэза опосредует почти одну треть риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при коронарной болезни сердца. Необходимы дальнейшие исследования для...

Introduction.This review is devoted about the development of the thrombosis and bleeding complications after implantation of the mechanical circulatory support (MCS) device in heart failure (HF) patients which could be treated by genotyping test results. Objective. To analyze literature and clinical investigations about cause of the complications and their prevention by genome-guided antithrombotic therapy according to the genotyping test results for genetic polymorphisms. Research strategy. Search for scientific publications was carried out in search engines such as Web of Science, ResearchGate, PubMed, Google Academy and e-Library.ru. Criteria for inclusion of publications in the literature review are defined as publications with the full text, in Russian and English, with statistically verified conclusions. Results. Complications develop due to the presence of the high non-physiological shear stress at the blade region of the MCS device’s rotary. The shear stress causes platelet dysfunction which affects to normal hemostatic function. On the other hand, complications development occurs due to the antithrombotic therapy which could be prescribed with incorrect dosage for HF patients after device implantation. Nowadays, complications could be reduced by genome-guided antithrombotic therapy according to the genotyping test results for genetic polymorphisms of VKORC1, CYP2C9 and UGT1A6 genes which cause variability of drug dosage approximately for 50%. Conclusions. The genotype polymorphisms of genes encoding enzymes which influence to the mechanism and activation of the antithrombotic drugs are necessary to be determined in HF patients as it will help to identify appropriate dosage of the drugs. The identified genome-guided antithrombotic therapy will help to reduce and predict thrombosis/bleeding complications at pre and post-MCS device implantation period which will give opportunity for patients to survive and live longer life. Введение. Данный обзор посвящен о развитии осложнений тромбоза и кровотечения после имплантации вспомогательного устройства механической поддержки кровообращения (МПК) у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), которые могут быть пролечены по результатам генотипирования. Цель. Изучить литературу и клинические исследования о причинах развития осложнений и их возможные предотвращения при назначении корректной антитромботической терапии по результатам генотипирования на генетические полиморфизмы. Стратегия исследования. Поиск научных публикаций выполнялся в поисковых системах, таких как Web of Science, ResearchGate, PubMed, Google Academy и e-Library.ru. Критериями включения публикаций в обзор литературы были публикации с полным текстом, на русском и английском языках, со статистически достоверными данными. Результаты. Осложнения развиваются из-за наличия высокого нефизиологического напряжения сдвига в районе лопастей ротора МПК устройства. Напряжение сдвига становится причиной дисфункции тромбоцитов, что влияет на нормальную гемостатическую функцию. С другой стороны, развитие осложнений происходит из-за антитромботической терапии, которая может быть назначена в некорректной дозе пациентам с СН после имплантации устройства. На сегодняшний день, риски осложнений могут быть понижены с помощью геном - ассоциированной антитромботической терапии по результатам генотипирования генетических полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C9 и UGT1A6, обусловливающих вариабельность дозировки препаратов примерно на 50%. Выводы. Определение генотипов полиморфизмов генов, кодирующие ферменты, влияющие на механизм и активацию антитромботических препаратов, необходимо провести у больных СН, что позволит подобрать рекомендуемую дозу препарата. Выявленная антитромботическая терапия, по геному пациента, позволит уменьшить и предсказать тромбозы/кровотечения до и после имплантации устройства МПК, что даст возможность пациентам выжить и прожить более долгую жизнь. Кіріспе. Бұл мақала қан ағу және ұйығу жанама әсерлері көмекші механикалық құрылғысынның (КМҚ) жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) бар науқастарда имплантацияланғаннан кейін дамуы және олардын генотиптеу нәтижелері бойынша емделуі туралы арналған....

Relevance. Left ventricular assist device (LVAD) is an alternative treatment for heart failure (HF) patients which improves patient’s quality of life at their end-stage. Despite to the improvement LVAD is beleaguered with thrombosis/bleeding complications in 70% of HF patients after implantation. An anticoagulant treatment of warfarin is usually prescribed to reduce thrombosis complications. However, due to the incorrect dosage of the treatment thrombosis/ bleeding complications still happen. Warfarin dose could be identified by genetic variants of vitamin K-epoxide reductase complex (VKORC1) and the cytochrome P450-2C9 (CYP2C9) which account for 50% of dose variability. Aim. The aim of our investigation is to identify variability of warfarin dose according to the genotype polymorphisms of genes and their difference from the clinical dosage in HF patients. Materials and methods. The case series study included 98 HF patients (without complications – 74 patients, with complications – 24 patients) with prescribed warfarin treatment after device implantation. Clinical warfarin dosage difference was identified between genotype polymorphisms of rs9923231, rs9934438 in VKORC1 gene. Furthermore, warfarin dosage was calculated according to the genetic test results and compared with clinical dosage. Results. Warfarin dosage according to the clinical protocol between three genotypes of polymorphisms in VKORC1gene showed significant difference. HF patients were prescribed with higher warfarin dosage with wild type genotype polymorphism of rs9934438 in VKORC1 gene than with mutant genotype < 2.5mg (3.88 ± 1.25 vs. 2.44 ± 0.81, p = 0.00005). Conclusion. Genotype-guided warfarin dosing may estimate accurate dose and potentially improve outcomes in LVAD patients. Введение. Вспомогательное механическое устройство левого желудочка (Left ventricular assist device, LVAD) является альтернативным методом лечения пациентов с сердечной недостаточностью (СН), которое улучшает качество жизни пациентов на терминальной стадии. Несмотря на улучшение, LVAD сопровождается тромбозами/кровотечениями у 70% пациентов с СН после имплантации. Антикоагулянтное лечение варфарином обычно назначают для уменьшения осложнений тромбоза. Однако из-за неправильной дозировки лечения осложнения тромбоза/кровотечения все же случаются. Дозу варфарина можно определить по генетическим вариантам комплекса витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1) и цитохрома P450-2C9 (CYP2C9), которые влияет на вариабельности дозы на 50%. Цель. Целью нашего исследования является выявление вариабельности дозы варфарина в зависимости от генетических полиморфизмов генов и их отличия от клинической дозы у больных СН. Материалы и методы. В исследование серии случаев включены 98 пациентов с СН (без осложнений – 74 пациента, с осложнениями – 24 пациента), получавших лечение варфарином после имплантации устройства. Выявлена клиническая разница в дозировке варфарина между полиморфизмами генотипов rs9923231, rs9934438 гена VKORC1. Кроме того, дозировка варфарина рассчитывалась по результатам генетического теста и сравнивалась с клинической дозировкой. Результаты. Дозировка варфарина согласно клиническому протоколу между тремя генотипами полиморфизмов гена VKORC1 показала значительную разницу. Пациентам с СН назначали более высокие дозы варфарина при диком типе полиморфизма rs9934438 гена VKORC1, чем при мутантном генотипе <2,5 мг (3,88 ± 1,25 против 2,44 ± 0,81, p = 0,00005). Выводы. Дозирование варфарина с учетом генотипа может дать точную оценку дозы и потенциально улучшить исходы у пациентов с LVAD. Өзектілігі. Сол жақ қарыншаның көмекші механикалық құрылғысы (Left ventricular assist device, LVAD) жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) бар науқастарға арналған балама емдеу әдісі болып табылады, ол соңғы сатыдағы пациенттердің өмір сапасын жақсартады. Жақсарғанына қарамастан, 70% ЖЖ пациенттерінде тромбоз/ қан кету асқынулары пайда болады LVAD имплантациясынан кейін. Тромбоздың асқынуын азайту үшін антикоагулянттық емдеу варфаринмен әдетте тағайындалады. Дегенмен, тромбоз/қан кету асқынулары емдеудің дұрыс емес дозасынан туындайды. Дозаның өзгергіштігіне 50%-ға...