Lamberto Briziarelli

Background: Treatment-resistant depression (TRD) is an operational category based on inadequate outcome after adequate antidepressant treatment. The same label may encompass insufficient treatment exposure, an incorrect primary diagnosis, clinically important comorbidity, or depressive illnesses with different maintaining mechanisms. This heterogeneity limits the clinical meaning of treatment history alone and complicates individualized care. Objective: To integrate evidence on diagnostic reassessment, suicide risk, neurobiology, psychological and functional factors, and treatment, and to define a clinically testable personalized medicine framework for TRD. Methods: Targeted PubMed/MEDLINE searches were conducted from database inception through 31 July 2026 and supplemented by reference-list searching. Two authors independently assessed publications for relevance, and disagreements were resolved by discussion and consensus. Ninety-six sources were included and synthesized narratively. Results: Inadequate exposure or adherence can produce pseudo-resistance, whereas bipolar spectrum illness, neurodevelopmental or trauma-related conditions, personality pathology, sleep or substance-related disorders, and medical disease may represent alternative diagnoses, comorbidities, or modifiers of treatment course. Glutamatergic signaling, impaired plasticity, stress-system dysregulation, inflammation, circadian disturbance, metabolism, and neural circuitry contribute to heterogeneity at the group level but do not define validated individual subtypes. Established pharmacological, psychological, and neuromodulatory interventions should be selected according to diagnosis, severity, urgency, previous response, comorbidity, functional impairment, safety, feasibility, and patient preference. Conclusions: TRD is an operational treatment-history category, not a unitary disease. A personalized medicine approach begins with confirmation of major depressive disorder, adequate treatment exposure and adherence, followed by parallel treatment of depression and clinically relevant comorbidity. Biomarkers should guide allocation only when they provide prospectively validated predictive value beyond high-quality clinical and functional assessment.

Background: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) has traditionally been understood through executive and frontostriatal models, but increasing evidence suggests that metabolic, inflammatory, circadian, and neuroendocrine mechanisms may also contribute to clinical heterogeneity. The hypothalamus is a central regulatory hub for appetite, sleep–wake organization, stress responsivity, autonomic function, and endocrine signalling. Objective: This review evaluated evidence linking ADHD with hypothalamic inflammation and related metabolic, inflammatory, circadian, and neuroendocrine dysregulation, with particular emphasis on appetite regulation, sleep and circadian function, stress reactivity, and pharmacological treatment response and tolerability. Methods: A systematic literature search was conducted in PubMed/MEDLINE, Embase, PsycINFO, Scopus, and Web of Science Core Collection from database inception to 31 May 2026. Human observational and intervention studies formed the primary evidence base. Evidence was synthesized narratively. Where available, quantitative findings from previously published meta-analyses were summarized to provide an overview of the strength and consistency of the evidence. Results: The reviewed evidence indicates that ADHD is associated with increased obesity risk, altered appetite-related hormones, immune-inflammatory changes, delayed circadian timing, atypical cortisol responsivity, and treatment-related effects on appetite, sleep, cardiovascular physiology, and tolerability. The strongest quantitative evidence concerned obesity, inflammatory markers, appetite hormones, and type 2 diabetes risk. Direct evidence for hypothalamic inflammation in ADHD remains limited, but converging indirect findings support hypothalamic and neuroendocrine mechanisms as biologically plausible contributors in a subgroup of individuals with ADHD. Conclusions: ADHD appears to be associated with broader metabolic, inflammatory, circadian, and neuroendocrine vulnerabilities beyond its core attentional and behavioural symptoms. Hypothalamic pathways should be interpreted as a mechanistic hypothesis rather than an established causal mechanism. Future longitudinal and multimodal studies are needed to clarify causality and identify biologically defined ADHD subgroups.

Parole chiave: determinanti distali e prossimali di salute, ricostruzione servizio sanitario, assistenza sanitaria di base, prevenzione, partecipazione RIASSUNTO Obiettivi: in uscita dalla pandemia virale, dopo due anni di sofferenze indicibili, il Paese sta cercando una strada per la ripresa con il PNRR e in questo contesto si vuole offrire un contributo operativo sulla parte relativa alla sanità che ovunque ha mostrato deficienze gravi e richiede senza dubbio interventi immediati e di notevole rilievo, per lo stato di abbandono in cui l’intero settore è stato lasciato dalla compagine di governo (politico e amministrativo), a livello centrale e periferico. Non solo per riempiere i vuoti ma per ricostruire un Sistema all’altezza della mutata situazione dell’intero Paese e del Mondo globalizzato, per difendere in modo adeguato la salute degli italiani, a fronte delle nuove sfide poste dai mutamenti ambientali, demografici, epidemiologici, geo-politici. I contenuti della trattazione prendono spunto dalla regione Umbria ma il quadro di riferimento è quello dell’intero Paese. Metodi: in breve sintesi vengono richiamati lo stato del degrado del sistema sanitario ed i più importanti elementi causali dello stesso, evidenziando tanto l’aspetto giuridico-istituzionale che quello programmatico ed operativo, nel quadro dei cambiamenti politici del Paese via via succedutisi dalla fine degli anni “80; a partire dai quali sono poi costruiti gli indirizzi operativi. A tal uopo sono utilizzati riferimenti bibliografici e soprattutto quanto emerso in un recentissimo Seminario di esperti ed operatori del settore, di livello nazionale ed europeo, promosso dalla sezione di Igiene del Dipartimento di Medicina dell’Università di Perugia. A partire dai “determinanti di origine distale”, si è discusso di Geo-politica ed Economia, Cultura e Scienza, Informazione e Formazione, per passare quindi alla Programmazione. Organizzazione e gestione della Sanità. I ragionamenti degli esperti si sono orientati su due piani, i livelli alti del governo, nazionali e sovranazionali e quelli del livello loco-regionale. Gli argomenti di lungo periodo e di ordine sovranazionale sono descritti sommariamente, mentre ci si sofferma più in dettaglio sui correttivi immediati da apportare in sede locale, dei quali sono sintetizzati solo i più urgenti ed essenziali. Viene tracciato un disegno molto puntuale per il governo, globale e locale assieme, nell’immediato e negli anni a venire; dal contesto generato dall’antropocene (economia, politica, disponibilità di risorse loro possibile utilizzazione) si passa alla riforma del servizio sanitario, alla ricerca ed alla formazione degli operatori, all’informazione e la formazione della pubblica opinione. Risultati: da tutto quanto precede si avanza una proposta operativa sui correttivi che possono essere immediatamente apportati in sede locale, dei quali vengono sintetizzato solo tre tematiche, di più urgenti ed essenziali necessità: medicina di territorio, prevenzione, partecipazione rispetto ai “determinanti prossimali” di salute. Key words: far and local Health Determinants, Health Services recovery, Primary Health Care, Prevention, Participation SUMMARY Objectives: in the Frame of NPRR (Recovery and Resilience National Plan) a practical proposal on to the health service is presented. According to the serious Health sector Deficiencies and Obsolescence due to political and managerial Choices. Starting from a regional (Umbria) point of view the proposals should easily applied at national Situation. Methodology: basing on good References and upon an Expert Seminar both from juridical-institutional Side and managerial-operational one major Deficiencies Causes are examined. From “health far Determinants” many themes as Geopolitics and Economy, Culture and Science, Training and Information firstly and eventually planning, organizing and managing as well are discussed. Two Level both at national and local-regional have been considered. Long lasting Arguments shortly are treated; major attention to the Proposal to be immediately and locally realized is paid. A well defined Design at global and local Governance is presented. Results: from the above discussion a detailed proposal changes to be immediately implemented on three main Themes at local Level are presented: basic Health care, Prevention, Participation having in mind “local Health determinants. Autore per corrispondenza: lamberto.brizia@gmail.com

Parole Chiave: ricerca, insegnamento, politica; fumo, freddo, fluoro, famiglia; educazione e promozione della salute; programmazione e organizzazione sanitaria RIASSUNTO Alessandro Seppilli, rientrato dall’esilio imposto dalle leggi razziali fasciste, giunse a Perugia alla fine degli anni ‘40, creò in un prestigioso Istituto universitario, la grande Scuola di Igiene dell’Ateneo perugino, al servizio di tre Facoltà e di numerosi Corsi di Laurea. Di carattere fermo, determinato, cresciuto nella Trieste asburgica del primo novecento, Egli esprime una personalità assai complessa, con diverse sfaccettature, docente, politico e ricercatore; tutta la sua lunga carriera era ispirata da tre grandi principi: elaborare idee, produrre programmi, formare persone, tecnici esperti e popolo. Come ricercatore, accanto ai temi tradizionali (microbiologia, malattie infettive, igiene ambientale) introdusse forti innovazioni; le quattro effe (Fumo, Fluoro, Freddo, Famiglia), Educazione e Promozione della salute, Programmazione e organizzazione sanitaria. Tutti questi aspetti furono condotti e sviluppati nel suo Istituto con attività di studio e ricerca, di applicazione concreta nella società, italiana e internazionale. Come politico, da sindaco, diresse la città di Perugia per tutti gli anni “50, guidando il processo di modernizzazione dopo la grande guerra, sul piano culturale, economico e sociale. Dando il via a processi di riorganizzazione e di decentramento dei poteri centrali, con importanti innovazioni nel campo della salute pubblica, con un moderno Ufficio di Igiene ed un servizio di medicina scolastica, la creazione delle Assistenti sanitarie in appoggio alle condotte mediche ed ostetriche. Come insegnante dispiegò un grande impegno per la formazione di operatori sanitari e per la creazione di una coscienza sanitaria della popolazione, che chiamava “soggetto del sistema sanitario”. Dalla Scuola di Specializzazione una vera massa di Igienisti si riversarono nell’intero Paese, nei Comuni, nelle Province, nelle regioni, negli ospedali. Con il Centro Sperimentale per l’Educazione Sanitaria, creato nei primi anni “50, furono formati altrettanti esperti, nella sanità e nel sociale, per un’azione educativa nei confronti della popolazione, nelle scuole, nei luoghi di lavoro. Con una grande attività in campo internazionale. Egli va ricordato come un grande maestro, nel pieno senso del termine, assieme al ruolo di Padre della Riforma sanitaria, avendo guidato la Commissione nazionale che produsse il rapporto per la formazione del Servizio Sanitario Nazionale, sancito nella legge 833 del 1978. Key words: research, education, politics; smoke, cool, fluorine, family; health education and promotion, health planning and organization SUMMARY Alessandro Seppilli, back to Italy after the fascist laws exile, in the late 40.ies become Professor at Perugia University and create a great School of Public Health, based on four Faculties and numerous Degree Courses.Grown in the Hapsburg Trieste of the early twentieth of XXth century, He had a firm determined character and expressed a very complex personality, with different facets: as teacher, politician and researcher; along all life span He was inspired by three major principles: developing ideas, producing programs, educating technical experts and people. As a researcher, dealing with the traditional discipline topics (microbiology, infectious diseases, environmental hygiene…..) introduced strong innovations; the four Smoke, Fluorine, Cold, Family; Education and Health Promotion; Health Planning and Organization. In his Institute all these aspects were developed, with study and research activities having concrete application as well at national and international level. As a politician, Perugia mayor along all 50s after the great war, He led a process of cultural, economic and social modernization. He started the process of reorganization and decentralization of central powers, with important innovations in the field of public health: a modern Office of Hygiene and School medicine service, health assistants in support of local medical and obstetrical services creation. As teacher he demonstrated a great commitment in health workers training and creation of a population (“subject of the health system”) health consciousness. A true hygienists mass poured into the entire Country from the School of Specialization. In municipalities, provinces, regions and hospitals. As well as much experts in health care and social work, for educational action towards the population, in schools and workplaces trained in the Experimental Center for Health Education, created in the early 1950s. With a great activity in the international field. He should be remembered as a great teacher, in the full sense of the term, along with the role he played as Father of Health Reform, having led the National Commission that produced the report for the formation of the National Health Service, enshrined in Law 833 of 1978. Autore per corrispondenza: lamberto.brizia@gmail.com