Corentin Bernou

Orthobunyaviruses are linked to a broad spectrum of neurological disorders. However, the molecular determinants governing bunyavirus neuropathogenesis remain poorly understood, precluding the identification of drugs able to alleviate virus-induced neuronal dysfunctions. Here, we show that the prevalent, yet neglected, orthobunyavirus Ťahyňa virus (TAHV) disrupts neuronal integrity and proteostasis in human cerebral organoids (hCO), significantly decreasing synaptic protein expression and density. Moreover, TAHV-induced synaptic remodeling is associated with perturbed local field potential in organotypic cultures of human post-mortem adult brain explants (OPAB) and higher expression of the metabotropic Glutamate receptor 1 (mGluR1) in mice in the absence of overt neurological disease or neuroinflammation. Using proteome-based network medicine, we identified gabapentin as a therapeutic candidate that restores neurotransmitter receptor levels back to baseline in mice, and prevents TAHV-induced hyperexcitability in OPAB. Together, our data highlights the underappreciated neuropathological potential of a neglected orthobunyavirus, that interferes with neural integrity and neurotransmission, while neuromodulatory interventions may help to preserve cerebral functions.

Hybrid-AI systems that integrate biological neurons require neural models to learn and remember while interacting with artificial agents. Such systems are challenging to establish given the low maturity of neuronal circuits generated in vitro. Here, we introduce an original hybrid-AI platform that connects an organotypic culture of post-mortem adult brain explant (OPAB) to a piano-playing robot composed of an anthropomorphic hand and a microphone (ear). OPABs in this platform were able to learn sensory-motor associations between piano key presses by the robot, and the sounds generated (training), and then imitate the piano notes played by humans by controlling the robot (test). This acquired bi-directional plasticity, that remained for several days, was however disrupted by pharmacological inhibition of electrical neurotransmission or upon neurotropic virus infection. Beyond possibilities for hybrid-AI systems, our work exhibit OPABs as an in-vitro learning model of the human brain that can be significant for neurosciences and virology.

Chez les mammifères, la production de nouveaux neurones continue à l'âge adulte grâce à la persistance de cellules souches neurales (CSN) dans des niches neurogéniques, qui sont capables de produire les trois types cellulaires du lignage neural : astrocytes, oligodendrocytes et neurones. Physiologiquement, les CSN de la zone sous-ventriculaire (ZSV) peuvent proliférer pour produire des neuroblastes qui migrent vers le bulbe olfactif où ils formeront de nouveaux neurones fonctionnels. Dans cette thèse, un modèle génétique de souris permettant de suivre les neuroblastes et leur progénie a permis de caractériser une nouvelle sous-population abondante de progéniteurs neuronaux, les neuroblastes immatures (NBi), qui présentent des marqueurs de la différentiation neuronale, mais conservent leurs capacités prolifératives et leur plasticité, contrairement aux neuroblastes matures. Puis, la combinaison d'une analyse du transcriptome des populations neurogéniques avec le séquençage ARN des cellules individuelles de la ZSV a permis de mettre en lumière l'identité et l'hétérogénéité des différentes populations neurogéniques, fournissant des marqueurs spécifiques à chacune d'entre elles. Il en ressort un modèle alternatif de la neurogenèse précisant les étapes de l'engagement vers un destin neuronal. Dans l'ensemble, ces travaux mettent en lumière donc une population de NBi multipotente et abondante, dont la plasticité pourrait être exploitée en contexte thérapeutique dans le cadre d'atteintes neurodégénératives. Par la suite, un un micro-ARN régulateur de l'engagement vers le lignage neuronal, le miR-342-3p, a été identifié. In vitro, le miR-342-p a un effet de levier promouvant la différenciation neuronale et inhibant la différenciation oligodendrocytaire. A l'inverse, son inhibition inhibe la différenciation neuronale et favorise la différenciation oligodendrocytaire. Sa modulation dans un cadre thérapeutique pourrait donc orienter le destin des progéniteurs neuraux pour stimuler la régénération des tissus dans le cadre de pathologies neurodégénératives ou démyélinisantes.